佛羅里達(dá)州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一位研究人員發(fā)現(xiàn)，它改變了我們對(duì)身體 DNA 修復(fù)過程如何運(yùn)作的理解，并可能導(dǎo)致癌癥和其他疾病的新化學(xué)療法。
DNA受損后是否可以修復(fù)這一事實(shí)是醫(yī)學(xué)界的一大謎團(tuán)，但修復(fù)過程中涉及的途徑在細(xì)胞生命周期的不同階段會(huì)有所不同。在一種稱為堿基切除修復(fù) (BER) 的修復(fù)途徑中，受損材料被去除，蛋白質(zhì)和酶的組合共同作用以產(chǎn)生 DNA 來填充然后密封間隙。
在著名教授索祖才的帶領(lǐng)下，F(xiàn)SU 的研究人員發(fā)現(xiàn)，BER 具有提高其有效性的內(nèi)置機(jī)制——它只需要在細(xì)胞生命周期中的一個(gè)非常精確的時(shí)間點(diǎn)被捕獲。
該研究發(fā)表在最新一期的《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》上。
在 BER 中，一種稱為聚合酶 β (PolyB) 的酶具有兩個(gè)功能：它產(chǎn)生 DNA，并引發(fā)反應(yīng)以清理剩余的“化學(xué)垃圾”。通過五年的研究，Suo 的團(tuán)隊(duì)了解到，當(dāng) PolyB 與 DNA 自然交聯(lián)時(shí)，通過捕獲 PolyB，這種酶會(huì)以比兩者未交聯(lián)時(shí)快 17 倍的速度產(chǎn)生新的遺傳物質(zhì)。這表明在 BER 期間，PolyB 的兩個(gè)功能是互鎖的，而不是獨(dú)立的。
該研究提高了對(duì)與化療相關(guān)的細(xì)胞基因組穩(wěn)定性、藥物療效和耐藥性的理解。
“癌細(xì)胞高速?gòu)?fù)制，它們的 DNA 會(huì)受到很大的破壞，”索說。“當(dāng)醫(yī)生使用某些藥物攻擊癌細(xì)胞的 DNA 時(shí)，癌細(xì)胞必須應(yīng)對(duì)額外的 DNA 損傷。如果癌細(xì)胞不能迅速修復(fù) DNA 損傷，它們就會(huì)死亡。否則，癌細(xì)胞就會(huì)存活，并出現(xiàn)耐藥性。
這項(xiàng)研究檢查了自然交聯(lián)的 PolyB 和 DNA，這與之前模擬該過程的研究不同。在這項(xiàng)研究之前，研究人員已經(jīng)確定了與 BER 相關(guān)的酶，但并不完全了解它們是如何協(xié)同工作的。
賓夕法尼亞州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和分子生物學(xué)教授托馬斯·斯普拉特(Thomas Spratt)說：“當(dāng)我們的 DNA 出現(xiàn)缺口時(shí)，就會(huì)發(fā)生不好的事情，比如 DNA 的雙鏈斷裂。”“祖才的發(fā)現(xiàn)為我們提供了以前無法理解的東西，他使用了許多不同的方法來得出他的發(fā)現(xiàn)。”
除了揭示 PolyB 的功能動(dòng)力學(xué)外，該團(tuán)隊(duì)還提出了一種改進(jìn)的 BER 通路，并正在人體細(xì)胞中測(cè)試該通路。
“我們已經(jīng)能夠更深入地挖掘先驅(qū)托馬斯林達(dá)爾在 2015 年分享諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的基本途徑，”索說。
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