癌癥免疫療法的潛在新靶點

根據威爾康奈爾醫(yī)學院和阿爾伯特愛因斯坦醫(yī)學院的研究人員的一項研究，腫瘤可以使用一種名為 ART1 的酶來阻止抗腫瘤免疫細胞，使這種酶成為增強免疫力的癌癥治療的有希望的新靶點。

在這項于 3 月 16 日發(fā)表在《科學轉化醫(yī)學》上的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了強有力的證據表明，當 ART1 在腫瘤細胞上表達時，它可以改變抗腫瘤免疫細胞上的受體，從而引發(fā)這些免疫細胞的死亡。在癌癥動物模型中，阻斷 ART1 會增加腫瘤內抗腫瘤免疫細胞的存在，并減緩或阻止腫瘤生長。

“這些發(fā)現(xiàn)應該允許我們添加到我們的藥物工具包中，以增強抗腫瘤免疫反應，造福癌癥患者，”該研究的共同通訊作者蒂莫西麥格勞博士說，他是心胸外科生物化學和生物化學教授， 也是該研究的成員。 Weill Cornell Medicine 的 Sandra 和 Edward Meyer 癌癥中心。

“我們在這項研究中的主要關注點是肺癌，但有證據表明這種免疫逃避機制也在其他類型的癌癥中起作用，”共同通訊作者、放射腫瘤學和病理學教授 Sandra Demaria 博士說。實驗室醫(yī)學和威爾康奈爾醫(yī)學邁耶癌癥中心的成員。

“這是轉化科學應該如何發(fā)揮作用的一個很好的例子。我們首先發(fā)現(xiàn) ART1 在肺癌患者的腫瘤中表達。在實驗室中，我們發(fā)現(xiàn) ART1 有助于阻斷??抗腫瘤免疫反應，特別是通過誘導死亡抗腫瘤 T 細胞。然后我們開發(fā)了一種治療性抗體，它可以阻斷 ART1 的功能，使免疫系統(tǒng)能夠對抗癌癥并最終延長腫瘤模型的存活時間，”資深作者、前 Weill Cornell Medicine 的 Brendon Stiles 博士說?，F(xiàn)任 Montefiore Einstein 癌癥中心胸外科和外科腫瘤科主任兼外科服務副主任，阿爾伯特愛因斯坦醫(yī)學院心血管和胸外科教授。“希望，

哺乳動物的免疫系統(tǒng)具有多種安全機制來防止免疫活動過度并破壞組織。近幾十年來，科學家們開始意識到，腫瘤經常利用這些安全機制——也稱為免疫檢查點——來擊敗自然的抗腫瘤免疫反應。

反過來，這種欣賞導致了“免疫檢查點抑制劑”治療的發(fā)展，這些治療可以阻斷這些安全機制以增強抗腫瘤免疫力。這些治療現(xiàn)在是幾種癌癥標準治療的一部分，并有助于解釋一些驚人的治療方法。然而，很大一部分個體癌癥對此類療法沒有反應，這暗示這些癌癥可能會利用其他迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點系統(tǒng)。

ART1 似乎是這樣一種免疫檢查點利用系統(tǒng)的一部分。研究人員發(fā)現(xiàn)，與非癌性肺細胞相比，其基因在最常見類型的非小細胞肺癌 (NSCLC) 中的表達水平明顯更高。同樣，在小鼠中，過表達 ART1 的 NSCLC 腫瘤生長迅速，而阻斷 ART1 會降低腫瘤生長。然而，這種對腫瘤的影響只出現(xiàn)在免疫系統(tǒng)完整的小鼠身上，這意味著阻斷 ART1 是通過釋放抗腫瘤免疫來發(fā)揮作用的。

在患有 NSCLC 和黑色素瘤腫瘤的小鼠中進行的進一步實驗證實，減少 ART1 會導致腫瘤內更多地存在 CD8 T 細胞，這是免疫系統(tǒng)對抗癌癥的最有力武器。

這些實驗還提供了強有力的證據，表明 ART1 與 CD8 T 細胞上一種稱為 P2RX7R 的受體相互作用，并激活導致 CD8 T 細胞死亡的信號傳導。因此，P2RX7R 受體似乎是癌癥用來關閉抗癌免疫的重要分子開關。

然后，研究人員使用他們開發(fā)的人源化治療抗體阻斷 ART1——與三機構治療發(fā)現(xiàn)研究所合作，該研究所包括威爾康奈爾醫(yī)學、洛克菲勒大學和紀念斯隆凱特琳癌癥中心——并證明它減緩了腫瘤小鼠的生長和延長生存期。Stiles 博士現(xiàn)在正在進一步開發(fā)抗 ART1 抗體，作為一種潛在的免疫增強癌癥治療方法。

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