藥物誘發(fā)的帕金森癥尚不清楚。氟桂利嗪 (FNZ) 是一種常用于治療頭暈、偏頭痛、癲癇和外周血管疾病的藥物，長期使用可能會誘發(fā)帕金森癥。先前的研究指出，線粒體質(zhì)量控制的破壞是線粒體穩(wěn)態(tài)和功能所必需的，會降低大腦功能，并且與帕金森病有因果關(guān)系。然而，對藥物性帕金森癥的確切機制了解有限，阻礙了預(yù)防和治療的發(fā)展。
近日，來自中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究所(GIBH)和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院的研究人員通過激發(fā)線粒體和溶酶體的整合揭示了FNZ誘導(dǎo)帕金森癥的機制。 ，稱為線粒體溶酶體，并導(dǎo)致大腦中的線粒體減少。這項研究發(fā)表在《科學(xué)進展》上。
研究人員注意到，接受 FNZ 治療的小鼠在旋轉(zhuǎn)棒試驗、曠場試驗和莫里斯水迷宮試驗中表現(xiàn)出帕金森樣癥狀，包括協(xié)調(diào)性和平衡性下降以及學(xué)習(xí)和記憶能力下降。
研究小組通過 [18F]-fluoro-2-deoxyglucose (18F-FDG)正電子發(fā)射斷層掃描/計算機斷層掃描 (PET/CT) 掃描檢測到FNZ 治療小鼠大腦中葡萄糖攝取的增加，以及線粒體蛋白的顯著減少特別是在大腦中，而不是在其他組織中。
研究線粒體消除的機制，研究人員發(fā)現(xiàn) FNZ 誘導(dǎo)的線粒體直接進入溶酶體，形成線粒體溶酶體，這是一種新的細胞器結(jié)構(gòu)，然后介導(dǎo) VAMP2/STX4 依賴性胞吐作用，導(dǎo)致線粒體數(shù)量減少。該過程與經(jīng)典或非經(jīng)典線粒體自噬無關(guān)。此外，采用全基因組 CRISPR/Cas9 敲除篩選來鑒定線粒體消除所必需的基因。結(jié)果表明，溶酶體相關(guān)的線粒體胞吐作用可能導(dǎo)致帕金森癥。
本研究展示了一種基于 FNZ 的線粒體總耗竭方法，可用于探索線粒體的新功能或替代功能性線粒體患者的線粒體 DNA 突變。
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