盡管在過(guò)去 20 年中，某些類型癌癥患者的前景有所改善，但子宮癌和卵巢癌患者的預(yù)后基本相同?；颊咄ǔＴ诒辉\斷之前就患有晚期疾病，而驅(qū)動(dòng)腫瘤形成的基因已被證明難以通過(guò)新的治療來(lái)靶向。
現(xiàn)在，來(lái)自麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)布羅德研究所癌癥依賴圖(DepMap) 項(xiàng)目的研究人員已經(jīng)確定了卵巢癌和子宮癌的一個(gè)隱藏漏洞——以及一種利用它的方法，可以為這些癌癥激發(fā)新的、急需的藥物。癌癥。
由研究所所長(zhǎng)Todd Golub和 DepMap 所長(zhǎng)Francisca Vazquez領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)研究了 851 種人類癌細(xì)胞系，以尋找子宮癌和卵巢癌嚴(yán)重依賴生存的基因，稱為依賴性。科學(xué)家們已經(jīng)知道子宮和卵巢癌細(xì)胞含有高水平的一種叫做 SLC34A2 的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)可以將磷酸鹽輸入細(xì)胞。Golub 的團(tuán)隊(duì)在這些細(xì)胞中禁用了另一種稱為 XPR1 的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)將磷酸鹽從細(xì)胞中輸出，并發(fā)現(xiàn)這會(huì)殺死它們。發(fā)表在Nature Cancer上的結(jié)果表明， XPR1基因是這些細(xì)胞的遺傳脆弱性，磷酸鹽的積累可能對(duì)細(xì)胞有毒。該團(tuán)隊(duì)補(bǔ)充說(shuō)，破壞癌細(xì)胞中的磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)，例如使用他們?cè)趯?shí)驗(yàn)中用來(lái)禁用XPR1的蛋白質(zhì)，可能是一種有效的治療策略。
“卵巢癌患者迫切需要更好的治療方法，而 XPR1 的這一發(fā)現(xiàn)作為藥物發(fā)現(xiàn)的起點(diǎn)既令人驚訝又令人興奮，”該項(xiàng)目的共同領(lǐng)導(dǎo)者 Golub 說(shuō)。“現(xiàn)在的挑戰(zhàn)是將這一發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為治療策略。”
“這是癌癥依賴圖確定的新癌癥脆弱性的另一個(gè)很好的例子，僅通過(guò)基因組測(cè)序無(wú)法確定，”該研究的共同資深作者弗朗西斯卡·巴斯克斯說(shuō)。“這是朝著我們繪制整個(gè)癌癥易感性格局的目標(biāo)邁出的又一步。” 共同第一作者 Daniel Bondeson 和 Brent Paolella 表示，癌癥依賴性地圖使他們能夠以公正的方式闡明生物學(xué)途徑并提出新問(wèn)題。
Golub 實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員 Bondeson 說(shuō)：“磷酸鹽穩(wěn)態(tài)是癌癥中可以靶向的東西，這種想法以前沒(méi)有人欣賞過(guò)。”
“最后，我們了解了細(xì)胞生物學(xué)的一些基本基礎(chǔ)，”研究開(kāi)始時(shí)擔(dān)任 Broad 高級(jí)研究科學(xué)家的 Paolella 補(bǔ)充道。“但我們也發(fā)現(xiàn)了治療發(fā)展的機(jī)會(huì)。這是一個(gè)很好的例子，說(shuō)明您可以使用依賴關(guān)系圖做什么。”
磷酸鹽洪水
磷酸鹽——被四個(gè)氧原子包圍的單個(gè)磷原子——對(duì)生命至關(guān)重要，存在于骨骼和牙齒中的礦物質(zhì)以及 DNA 的骨架中。盡管先前的研究表明，卵巢癌細(xì)胞的磷酸鹽輸入蛋白 SLC34A2 水平異常高，但該蛋白存在于肺和腸等其他組織中，因此用藥物靶向它可能會(huì)引起副作用。
為了為未來(lái)的治療找到更好的目標(biāo)，該團(tuán)隊(duì)專注于尋找子宮和卵巢癌細(xì)胞獨(dú)有的脆弱性。他們梳理了 DepMap 的 CRISPR 屏幕，這些屏幕顯示了禁用癌細(xì)胞中關(guān)鍵基因的影響。在 851 個(gè)細(xì)胞系中，他們觀察到，當(dāng)XPR1(編碼唯一已知從細(xì)胞中輸出磷酸鹽的蛋白質(zhì))被關(guān)閉時(shí)，子宮和卵巢癌細(xì)胞比其他細(xì)胞更容易死亡。特別是，具有失活XPR1的細(xì)胞只有在它們也輸入大量磷酸鹽時(shí)才會(huì)死亡。此外，在這些細(xì)胞中，最常見(jiàn)的另一個(gè)分子特征是高水平的進(jìn)口蛋白。
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