探索 K-Ras 突變胰腺腫瘤的新療法

胰腺導(dǎo)管腺癌 (PDAC) 通常在發(fā)展到晚期才被發(fā)現(xiàn)，是一種致命的癌癥。K-Ras 突變胰腺癌是最常見的類型之一。目前，這類癌癥還沒有有效的治療方法，因?yàn)樗鼘?duì)大多數(shù)臨床藥物都有耐藥性。然而，研究結(jié)果表明，K-Ras 突變型 PDAC 細(xì)胞依賴于大胞飲作用來攝取細(xì)胞外液——主要是人血清白蛋白 (HSA)——以獲取營養(yǎng)和生長。有趣的是，K-Ras 突變腫瘤也過表達(dá)葉酸受體 (FR)，其長期以來一直被用作治療其他類型癌癥的治療靶點(diǎn)。

最近，來自中國的一組研究人員，包括中國科學(xué)院的苗慶芳教授和甄永素教授，開發(fā)了一種靶向 FR、微胞飲作用介導(dǎo)的生物偶聯(lián)物，可以攻擊 K-Ras 突變胰腺癌。該研究于 2022 年 4 月在線提供，并發(fā)表在Journal of Pharmaceutical Analysis上。

“胰腺腫瘤在腫瘤微環(huán)境中的缺氧條件下生長，在這種狀態(tài)下對(duì)細(xì)胞毒劑的抵抗力更強(qiáng)。因此，我們選擇了利達(dá)霉素 (LDM)，因?yàn)檫@個(gè)原因，它在缺氧環(huán)境中比正常腫瘤微環(huán)境中更具細(xì)胞毒性，”研究小組說.利達(dá)霉素的細(xì)胞毒性行為可歸因于其被稱為活性烯二烯 (AE) 的重要成分之一。

該團(tuán)隊(duì)使用三個(gè)主要步驟，包括 DNA 重組、化學(xué)偶聯(lián)和分子重組，開發(fā)了一種 FR 導(dǎo)向、大胞飲作用增強(qiáng)的多功能生物偶聯(lián)物，其衍生自四種不同的部分——葉酸 (F)、HSA、利達(dá)霉素的載脂蛋白 (LDP) ) 和 AE，統(tǒng)稱為 F-HSA-LDP-AE。

接下來，他們檢查了 F-HSA-LDP-AE 對(duì)不同類型胰腺癌細(xì)胞系和含有 K-Ras PDAC 的無胸腺小鼠的功效。他們發(fā)現(xiàn) F-HSA-LDP 對(duì) FR 表現(xiàn)出高結(jié)合效率，表明它主要通過巨胞飲作用被 K-Ras胰腺腫瘤吸收。它還在腫瘤內(nèi)顯示出足夠的生物分布和持久的定位。

他們還發(fā)現(xiàn) F-HSA-LDP-AE 具有高度細(xì)胞毒性，能夠在不同類型的胰腺細(xì)胞系中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，它在抑制無胸腺小鼠 AsPc-1 胰腺癌異種移植物中的腫瘤生長方面非常有效。

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