在某些條件下，一種用于靶向特定癌癥中 IDH1 突變的藥物似乎也能抑制這種酶的野生型。這個(gè)特征解釋了為什么一大群不同的癌癥容易受到藥物的影響。鑒于突變 IDH1 僅存在于 1% 的癌癥中，這一發(fā)現(xiàn)開(kāi)啟了藥物 Ivosidenib 或 AG-120 可能更廣泛地適用于各種癌癥的可能性。該研究結(jié)果最近發(fā)表在《自然癌癥》上。
“從歷史上看，只有少數(shù)群體關(guān)心野生型 IDH1，”大學(xué)醫(yī)院 (UH) 塞德曼癌癥中心外科腫瘤科主任、該研究的資深作者 Jordan Winter 醫(yī)學(xué)博士說(shuō)。Winter 博士還是 John 和 Peggy Garson 家族捐贈(zèng)的胰腺癌研究主席以及 Jerome A. 和 Joy Weinberger 家族的外科腫瘤學(xué)主臨床醫(yī)生。“IDH1 治療研究主要集中在突變 IDH1 抑制劑的開(kāi)發(fā)上。不到少數(shù)報(bào)告關(guān)注野生型 IDH1 抑制。我們與其他一些人一起表明，野生型 IDH1 是一個(gè)重要目標(biāo)。我們認(rèn)為 Ivosidenib，以前稱(chēng)為 AG-120，可能適用于絕大多數(shù)癌癥——1% 的突變 IDH1 和其余 99% 的野生型 IDH1。”
這一發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)是觀察到癌細(xì)胞依賴 IDH1 代謝在惡劣且營(yíng)養(yǎng)匱乏的腫瘤微環(huán)境中茁壯成長(zhǎng)。該研究的第一作者、凱斯西儲(chǔ)大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科學(xué)系博士后研究員 Ali Vaziri-Gohar 博士解釋說(shuō)，胰腺腫瘤中普遍存在的營(yíng)養(yǎng)限制可能會(huì)打開(kāi)一個(gè)新的治療窗口。
“野生型 IDH1 活性是生活在惡劣代謝環(huán)境中的癌細(xì)胞的代謝要求，”他說(shuō)。“我們發(fā)現(xiàn)IDH1對(duì)于癌細(xì)胞在壓力微環(huán)境中的生存非常重要。當(dāng)癌細(xì)胞的氧氣和葡萄糖或谷氨酰胺減少時(shí)，任何傷害它們的東西，它們都需要一種防御機(jī)制來(lái)保護(hù)它們，這就是這個(gè)重要的分子IDH1。”
在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中，Winter 博士、Vaziri-Gohar 博士及其同事證明，在低營(yíng)養(yǎng)條件下的細(xì)胞培養(yǎng)和胰腺癌小鼠模型中，基因抑制 IDH1 會(huì)降低胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。他們還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的突變 IDH1 抑制劑 Ivosidenib 對(duì)這種蛋白質(zhì)的野生型形式具有驚人的效力——尤其是與低鎂這一重要條件配對(duì)時(shí)。后一點(diǎn)在先前的研究中被忽略了。
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