亨廷頓病 (HD) 是一種由亨廷頓基因突變引起的遺傳性腦部疾病。HD 是一種無(wú)法治愈的神經(jīng)退行性疾病，在 40 歲左右發(fā)病后，會(huì)導(dǎo)致人格和癡呆癥狀的變化以及無(wú)法控制的抽搐運(yùn)動(dòng)，最終導(dǎo)致死亡。眾所周知，這種 HD 癥狀是由于在疾病進(jìn)展過(guò)程中對(duì)大腦功能至關(guān)重要的突觸中出現(xiàn)的問(wèn)題導(dǎo)致紋狀體中的腦細(xì)胞遭到破壞而引起的。然而，在 HD 進(jìn)展過(guò)程中腦功能障礙背后的具體機(jī)制尚未完全闡明。
由韓國(guó)科學(xué)技術(shù)研究院腦科學(xué)研究所 (BSI) 的主要研究人員 Jihye Seong 博士和 Hoon Ryu 博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組可能發(fā)現(xiàn)粘著斑激酶的活性顯著降低(FAK) 蛋白質(zhì)，在HD 患者腦組織中的神經(jīng)突運(yùn)動(dòng)和適當(dāng)?shù)耐挥|形成中起重要作用。他們的研究發(fā)表在Acta Neuropathologica上。
活化的 FAK 蛋白在腦功能中發(fā)揮重要作用，因?yàn)樗鼈儗?duì)神經(jīng)突運(yùn)動(dòng)和適當(dāng)?shù)耐挥|形成至關(guān)重要。KIST 研究小組發(fā)現(xiàn) HD 細(xì)胞和小鼠模型以及 HD 患者的腦組織中的 FAK 活性顯著降低。這些結(jié)果也通過(guò)使用基于熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FRET) 的生物傳感器準(zhǔn)確測(cè)量活細(xì)胞中的 FAK 活性得到驗(yàn)證。
磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸 (PIP2) 是一種存在于細(xì)胞膜中的磷脂，對(duì)于激活 FAK 蛋白至關(guān)重要。使用超分辨率結(jié)構(gòu)照明顯微鏡，研究小組發(fā)現(xiàn) HD 細(xì)胞中的 PIP2 異常強(qiáng)烈地與突變的亨廷頓蛋白結(jié)合，抑制了 PIP2 在整個(gè)細(xì)胞膜中的正確分布。PIP2 的這種異常分布抑制了 FAK 的激活，從而阻礙了正常的突觸功能，導(dǎo)致 HD 早期的腦功能障礙。
由于突變亨廷頓蛋白引起的磷脂分布異常而抑制 FAK 活化。圖片來(lái)源：韓國(guó)科學(xué)技術(shù)研究院(KIST)
Seong 博士說(shuō)：“通過(guò)這項(xiàng)研究揭示的亨廷頓病患者突觸功能障礙的病理機(jī)制可以作為治療腦功能障礙的治療靶點(diǎn)，”
Ryu 博士說(shuō)：“因?yàn)檫@項(xiàng)研究的結(jié)果顯示了在 HD 患者的實(shí)際腦組織中發(fā)現(xiàn)的病理機(jī)制，我相信它對(duì)于為人類退行性腦病提出新的治療靶點(diǎn)具有更大的意義。”
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