細(xì)胞生長(zhǎng)和修復(fù)受到稱為細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的生物分子的刺激。不幸的是，將足夠濃度的這些分子輸送到大腦以治療阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)樗鼈円春芸鞆难褐星宄?，要么不能有效地穿透神?jīng)組織。由大阪大學(xué)的 Junichi Takagi 領(lǐng)導(dǎo)的研究小組與金澤大學(xué)的 Kunio Matsumoto 和 Katsuya Sakai 以及 Hiroaki Suga 合作，東京大學(xué)現(xiàn)在使用一種稱為“套索移植”的技術(shù)來設(shè)計(jì)能夠復(fù)制具有更長(zhǎng)保留時(shí)間的生長(zhǎng)因子的分子在身體和大腦中滲透。
該團(tuán)隊(duì)合成了一個(gè)分子實(shí)體，包含兩個(gè)成分：插入抗體片段(稱為 Fc)的大環(huán)肽。大環(huán)肽是截短的蛋白質(zhì)，可以設(shè)計(jì)成類似生長(zhǎng)因子。使用套索移植(研究人員先前開發(fā)的一種方法)，將選定的肽插入到 Fc 上發(fā)現(xiàn)的環(huán)中?，F(xiàn)在，套索移植確保大環(huán)肽易于暴露，同時(shí)保持肽和 Fc 的結(jié)構(gòu)完整性和功能完整。Fc 被用于此目的，因?yàn)樗隗w內(nèi)保留足夠長(zhǎng)的時(shí)間，并且可以輕松添加所選 Fab 的功能。
使用此過程，首先創(chuàng)建了復(fù)制肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (HGF) 的設(shè)計(jì)分子。HGF 與細(xì)胞表面上稱為 Met 的對(duì)接蛋白結(jié)合，以啟動(dòng)細(xì)胞生長(zhǎng)和存活的信號(hào)傳導(dǎo)。因此，首先鑒定了 aMD4 和 aMD5，這兩種也可以與 Met 結(jié)合的大環(huán)肽。然后將它們移植到 Fc 上的各個(gè)位點(diǎn)，直到找到最佳插入位點(diǎn)。當(dāng)暴露于細(xì)胞時(shí)，F(xiàn)c(aMD4) 和 Fc(aMD5) 確實(shí)鎖定在 Met 受體上并啟動(dòng)類似于 HGF 的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。
接下來，與單獨(dú)的 Fc 和 HGF 相比，檢測(cè)了 Fc(aMD4) 的壽命。當(dāng)對(duì)小鼠給藥時(shí)，HGF 的濃度在一小時(shí)后顯著下降，而 Fc(aMD4) 持續(xù)保持在足以激活 Met 的水平長(zhǎng)達(dá) 200 小時(shí)。細(xì)胞復(fù)制的標(biāo)志物在這些小鼠中也很活躍。因此，F(xiàn)c(aMD4) 顯示出長(zhǎng)壽和生物活性。最后一步是確定這些設(shè)計(jì)分子的大腦滲透性。為此，將 aMD4 插入到抗轉(zhuǎn)鐵蛋白受體 (TfR) 抗體的 Fc 中，該抗體在外周給藥后積聚在小鼠腦中。事實(shí)上，與單獨(dú)的 Fc(aMD4) 相比，TfR(aMD4) 在小鼠腦組織中顯示出高積累和保留。
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