腦腫瘤重塑神經(jīng)元突觸以促進(jìn)生長

貝勒醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了新的證據(jù)，表明神經(jīng)膠質(zhì)瘤是一種致命的腦癌，它會改變鄰近神經(jīng)元的活動，加速惡性循環(huán)，從而導(dǎo)致與腫瘤相關(guān)的癲癇和腫瘤進(jìn)展。

他們發(fā)表在《自然》雜志上的研究結(jié)果表明，PIK3CA 基因的幾種變體驅(qū)動腫瘤進(jìn)展，特別是兩種變體改變了突觸相關(guān)基因的表達(dá)——突觸是神經(jīng)元交流的連接點。

“使用一種新的功能基因組學(xué)策略，我們的研究揭示了神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞和相鄰神經(jīng)元之間的動態(tài)相互作用，”通訊作者、神經(jīng)外科教授和干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)中心的 Benjamin Deneen 博士說。“在這方面，神經(jīng)膠質(zhì)瘤腫瘤表現(xiàn)出馬基雅維利行為——神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞將神經(jīng)元微環(huán)境重塑為過度活躍，這反過來又反饋給腫瘤，促進(jìn)其自身生長。”

識別驅(qū)動神經(jīng)膠質(zhì)瘤的基因變異

這項研究的最初目標(biāo)是開發(fā)一個實驗系統(tǒng)，使研究人員能夠在腦腫瘤小鼠模型中識別新的癌癥基因。為了實現(xiàn)這一目標(biāo)，Deneen 實驗室與貝勒大學(xué)的共同作者 Kenneth L Scott 博士開始了合作。他們一起將他們的神經(jīng)膠質(zhì)瘤小鼠模型基因工程化為一個新穎的高通量篩選平臺，以識別這些 PIK3CA 變體。

使用他們新穎的篩選平臺，研究人員發(fā)現(xiàn)了幾種驅(qū)動神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)展的 PIK3CA 變體。PIK3CA 的兩個變體，名為 C420R 和 H1047R，脫穎而出，因為它們是腫瘤發(fā)展的最強驅(qū)動因素。有趣的是，一些在 C420R 和 H1047R 神經(jīng)膠質(zhì)瘤中特異性表達(dá)的基因參與突觸形成，表明腫瘤可能影響鄰近神經(jīng)元的突觸平衡。

“這些基因變異體產(chǎn)生的蛋白質(zhì)僅在一個氨基酸(蛋白質(zhì)的組成部分)上有所不同，但其中一些變異體產(chǎn)生的腫瘤分子特征與其他變異體截然不同。這非常令人驚訝，并告訴我們看似相似的 PIK3CA變體通過非常不同的機制促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的形成，”Deneen 說，他也是 Dan L Duncan 綜合癌癥中心的成員，并在貝勒擔(dān)任 Marianne 和 Russell Blattner 主席。

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