SPOP 是前列腺癌中突變最多的蛋白質(zhì)，在子宮內(nèi)膜癌、子宮癌和其他癌癥中發(fā)揮作用。盡管具有如此重要的意義，但人們對(duì) SPOP 突變?nèi)绾悟?qū)動(dòng)癌癥的了解還不完全。圣裘德兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家使用冷凍電子顯微鏡 (cryo-EM) 捕獲了整個(gè) SPOP 組件的第一個(gè) 3D 結(jié)構(gòu)。今天發(fā)表在Molecular Cell上的這項(xiàng)研究揭示了以前未知的 SPOP 界面，這些界面含有成簇的致癌突變。
SPOP 的正常功能是控制細(xì)胞內(nèi)某些蛋白質(zhì)的水平。當(dāng) SPOP 通過(guò)突變失調(diào)時(shí)，它會(huì)在細(xì)胞中造成顯著影響，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)水平會(huì)發(fā)生變化，從而引發(fā)異常行為。SPOP 可能不是點(diǎn)燃癌癥的明火，但如果處理不當(dāng)，它可能會(huì)點(diǎn)燃導(dǎo)火索。
“前列腺癌相關(guān)突變已被充分理解，”圣裘德結(jié)構(gòu)生物學(xué)系通訊作者 Tanja Mittag 博士說(shuō)。“它們位于底物結(jié)合位點(diǎn)，阻止 SPOP 識(shí)別其底物。但在子宮內(nèi)膜癌和其他癌癥患者中發(fā)現(xiàn)的突變令人費(fèi)解。突變位點(diǎn)似乎對(duì) SPOP 功能并不重要，至少?gòu)囊郧暗慕Y(jié)構(gòu)來(lái)看是這樣。 “
全局理解
使用低溫 EM 確定 SPOP 的 3D 結(jié)構(gòu)使研究人員能夠深入了解驅(qū)動(dòng)這種蛋白質(zhì)在正常狀態(tài)下和在癌癥中發(fā)生突變時(shí)的功能的潛在機(jī)制。通過(guò)觀察 SPOP 低聚物的組裝方式，研究人員能夠確定蛋白質(zhì)區(qū)域之間的關(guān)鍵相互作用，這是以前從未見(jiàn)過(guò)的。這些正是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生突變的區(qū)域。
“一旦我們有了 SPOP 的 3D 結(jié)構(gòu)，我們就可以看到缺失的拼圖碎片對(duì)于理解 SPOP 在癌癥中的作用具有內(nèi)在的重要性，”共同第一作者 Matthew Cuneo 博士說(shuō)。裘德結(jié)構(gòu)生物學(xué)系。“我們現(xiàn)在能夠看到，我們最初認(rèn)為沒(méi)有功能重要性的 SPOP 區(qū)域?qū)嶋H上是 SPOP 組裝和生物學(xué)的關(guān)鍵。”
一個(gè)突變，戲劇性的效果
以前的研究表明，SPOP 蛋白組裝成長(zhǎng)絲。然而，科學(xué)家們可以看出，全貌尚未揭開(kāi)，因?yàn)槟承┩蛔兂龊跻饬系赜绊懥诉@條細(xì)絲。
例如，MATH 域(結(jié)合底物的 SPOP 部分)中的突變會(huì)影響蛋白質(zhì)在細(xì)胞中組裝和停留的傾向。研究人員還觀察了單個(gè)突變?nèi)绾物@著影響蛋白質(zhì)形成細(xì)絲的方式。突變將 MATH 域鎖定到位的界面完全改變了蛋白質(zhì)的組裝，從單絲變?yōu)榫哂薪豢椩谝黄鸬?MATH 域的雙絲。
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