為什么肺癌對免疫療法反應(yīng)不佳

免疫療法 - 刺激免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的藥物治療 - 對某些類型的癌癥效果很好，但它對肺癌的成功程度參差不齊。

麻省理工學(xué)院的一項新研究有助于闡明為什么免疫系統(tǒng)對肺癌的反應(yīng)如此遲鈍，即使在用免疫治療藥物治療后也是如此。在一項對小鼠的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，肺部天然存在的細(xì)菌有助于創(chuàng)造一個抑制肺部附近淋巴結(jié)中T細(xì)胞活化的環(huán)境。

研究人員在小鼠皮膚附近生長的腫瘤附近的淋巴結(jié)中沒有發(fā)現(xiàn)這種免疫抑制環(huán)境。他們希望他們的發(fā)現(xiàn)可以幫助開發(fā)新的方法來加速對肺部腫瘤的免疫反應(yīng)。

“安裝在不同淋巴結(jié)中的T細(xì)胞反應(yīng)之間存在功能差異。我們希望找到一種方法來抵消這種抑制反應(yīng)，以便我們可以重新激活針對肺腫瘤的T細(xì)胞，“Stefani Spranger說，Howard S.和Linda B. Stern職業(yè)發(fā)展生物學(xué)助理教授，麻省理工學(xué)院科赫綜合癌癥研究所的成員，以及這項新研究的資深作者。

麻省理工學(xué)院研究生Maria Zagorulya是該論文的主要作者，該論文今天發(fā)表在《免疫》雜志上。

攻擊失敗

多年來，科學(xué)家們已經(jīng)知道癌細(xì)胞可以發(fā)出免疫抑制信號，這導(dǎo)致了一種稱為T細(xì)胞衰竭的現(xiàn)象。癌癥免疫療法的目標(biāo)是使這些T細(xì)胞恢復(fù)活力，以便它們可以再次開始攻擊腫瘤。

一種通常用于免疫治療的藥物涉及檢查點抑制劑，其去除耗盡的T細(xì)胞的剎車并幫助重新激活它們。這種方法對黑色素瘤等癌癥效果很好，但對肺癌效果不佳。

Spranger最近的工作對此提供了一種可能的解釋：她發(fā)現(xiàn)一些T細(xì)胞甚至在到達(dá)腫瘤之前就停止工作，因為未能在其發(fā)育早期被激活。在 2021 年的一篇論文中，她確定了功能失調(diào)的 T 細(xì)胞群，這些 T 細(xì)胞群可以通過基因表達(dá)模式與正常 T 細(xì)胞區(qū)分開來，這種模式阻止它們在進(jìn)入腫瘤時攻擊癌細(xì)胞。

“盡管這些T細(xì)胞正在增殖，并且它們正在浸潤腫瘤，但它們從未被許可殺死，”Spranger說。

在這項新研究中，她的團(tuán)隊進(jìn)一步深入研究了這種激活失敗，它發(fā)生在淋巴結(jié)中，淋巴結(jié)過濾從附近組織排出的液體。淋巴結(jié)是“殺傷性T細(xì)胞”遇到樹突狀細(xì)胞的地方，樹突狀細(xì)胞呈遞抗原(腫瘤蛋白)并幫助激活T細(xì)胞。

為了探索為什么一些殺傷性T細(xì)胞不能被正確激活，Spranger的研究小組研究了腫瘤植入肺部或側(cè)腹的小鼠。所有的腫瘤在基因上都是相同的。

研究人員發(fā)現(xiàn)，從肺部腫瘤排出的淋巴結(jié)中的T細(xì)胞確實遇到了樹突狀細(xì)胞并識別這些細(xì)胞顯示的腫瘤抗原。然而，由于另一種稱為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的T細(xì)胞群的抑制，這些T細(xì)胞未能完全激活。

研究人員發(fā)現(xiàn)，這些調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在從肺部引流的淋巴結(jié)中變得強烈激活，但在位于側(cè)腹的腫瘤附近的淋巴結(jié)中卻沒有。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞通常負(fù)責(zé)確保免疫系統(tǒng)不會攻擊人體自身的細(xì)胞。然而，研究人員發(fā)現(xiàn)，這些T細(xì)胞也會干擾樹突狀細(xì)胞激活靶向肺部腫瘤的殺傷性T細(xì)胞的能力。

研究人員還發(fā)現(xiàn)了這些調(diào)節(jié)性T細(xì)胞如何抑制樹突狀細(xì)胞：通過從樹突狀細(xì)胞表面去除刺激性蛋白質(zhì)，從而阻止它們開啟殺傷性T細(xì)胞活性。

微生物影響

進(jìn)一步的研究表明，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活化是由從肺部排出的淋巴結(jié)中高水平的干擾素γ驅(qū)動的。這種信號分子是響應(yīng)共生細(xì)菌的存在而產(chǎn)生的 - 通常生活在肺部而不會引起感染的細(xì)菌。

研究人員尚未確定誘導(dǎo)這種反應(yīng)的細(xì)菌類型或產(chǎn)生干擾素γ的細(xì)胞，但他們表明，當(dāng)他們用阻斷干擾素γ的抗體治療小鼠時，它們可以恢復(fù)殺傷性T細(xì)胞的活性。

干擾素γ對免疫信號傳導(dǎo)有多種影響，阻斷它可以抑制對腫瘤的整體免疫反應(yīng)，因此用它來刺激殺傷性T細(xì)胞并不是用于患者的好策略，Spranger說。她的實驗室現(xiàn)在正在探索其他方法來幫助刺激殺傷性T細(xì)胞反應(yīng)，例如抑制抑制殺傷性T細(xì)胞反應(yīng)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞或阻斷來自共生細(xì)菌的信號，一旦研究人員識別出它們。

該研究由皮尤 - 斯圖爾特獎學(xué)金，科赫研究所前沿研究計劃，科赫研究所路德維希中心和麻省理工學(xué)院癌癥研究獎學(xué)金資助。

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