德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員今天發(fā)表在NatureCellBiology上的一項(xiàng)研究詳細(xì)介紹了一種以前無(wú)法解釋的細(xì)胞死亡類型，稱為二硫化下垂，這可能為新的癌癥治療策略打開(kāi)大門。
如研究所述，當(dāng)具有高水平SLC7A11蛋白的細(xì)胞遭受葡萄糖饑餓時(shí)，會(huì)觸發(fā)二硫下垂。在臨床前模型中，用葡萄糖抑制劑治療誘導(dǎo)高SLC7A11表達(dá)的癌細(xì)胞中的二硫下垂，有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，對(duì)正常組織沒(méi)有顯著毒性。
該研究由BoyiGan博士和JunjieChen博士領(lǐng)導(dǎo)，他們都是實(shí)驗(yàn)放射腫瘤學(xué)教授。
癌細(xì)胞依靠SLC7A11導(dǎo)入胱氨酸來(lái)維持氧化還原平衡和細(xì)胞存活。然而，這也暴露了SLC7A11高癌細(xì)胞的致命弱點(diǎn)，因?yàn)檫@些細(xì)胞依賴于葡萄糖來(lái)解決其二硫超負(fù)荷問(wèn)題。使這些細(xì)胞缺乏葡萄糖會(huì)用有毒的二硫分子壓倒它們，導(dǎo)致細(xì)胞迅速死亡。
許多癌癥，如肺癌和腎癌，都有SLC7A11的過(guò)表達(dá)，SLC2020A7編碼胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。在11年的一篇論文中，Gan的研究小組表明，某些癌細(xì)胞可能容易受到葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑的治療，因?yàn)樗鼈儗?duì)SLC<>A<>的高表達(dá)以及由此產(chǎn)生的細(xì)胞外葡萄糖“成癮”。
SLC7A11蛋白進(jìn)口胱氨酸，胱氨酸是一種有助于腫瘤生長(zhǎng)的重要氨基酸，但胱氨酸和其他二硫分子水平升高可能有毒。為了調(diào)節(jié)這種平衡，細(xì)胞被迫使用分子NADPH快速將有毒的二硫化物轉(zhuǎn)化為其他無(wú)毒分子。NADPH主要由葡萄糖供應(yīng)，因此切斷葡萄糖供應(yīng)會(huì)導(dǎo)致二硫鍵分子的積累和細(xì)胞死亡。
這個(gè)過(guò)程背后的確切機(jī)制以前并不為人所知。根據(jù)Gan的說(shuō)法，這項(xiàng)新研究通過(guò)展示一種以前未表征的細(xì)胞死亡形式來(lái)闡明這一主題。
最著名的細(xì)胞死亡機(jī)制之一是細(xì)胞凋亡，它可以在內(nèi)部或外部觸發(fā)，導(dǎo)致半胱天冬酶的激活，半胱天冬酶通過(guò)切碎關(guān)鍵蛋白質(zhì)來(lái)殺死細(xì)胞。近年來(lái)另一個(gè)高度研究的細(xì)胞死亡途徑是鐵死亡，這是由脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累引起的。
二硫下垂癥與其他細(xì)胞死亡機(jī)制不同，因?yàn)樗c肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架有關(guān)，肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架是一種對(duì)維持細(xì)胞形狀和存活至關(guān)重要的細(xì)胞結(jié)構(gòu)。肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架由肌動(dòng)蛋白絲組成，肌動(dòng)蛋白絲賦予細(xì)胞整體形狀和結(jié)構(gòu)。
這項(xiàng)新研究表明，在葡萄糖匱乏的SLC7A11高癌細(xì)胞中，大量積累的二硫鍵導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架蛋白之間的異常二硫鍵，干擾其組織并最終導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白網(wǎng)絡(luò)崩潰和細(xì)胞死亡。
許多癌癥療法旨在通過(guò)細(xì)胞凋亡殺死癌細(xì)胞。然而，許多癌細(xì)胞找到了逃避治療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的方法，導(dǎo)致治療耐藥性和疾病復(fù)發(fā)。這些發(fā)現(xiàn)表明，靶向二硫下垂作為癌癥治療方法值得進(jìn)一步研究。
“這一重要發(fā)現(xiàn)有望激發(fā)二硫化下垂誘導(dǎo)治療那些逃避其他療法并對(duì)細(xì)胞凋亡有抵抗力的癌癥，”甘說(shuō)。“由于SLC7A11在許多癌癥中高度表達(dá)，因此可能存在一個(gè)治療窗口來(lái)抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白并在這些細(xì)胞中誘導(dǎo)二硫化，同時(shí)使正常細(xì)胞不受影響。
根據(jù)Gan的說(shuō)法，這項(xiàng)研究的下一個(gè)方向包括研究如何在其他條件下啟動(dòng)二硫下垂，以及哪些其他途徑在觸發(fā)它方面發(fā)揮作用。對(duì)這些機(jī)制的進(jìn)一步了解可以為癌癥治療提供額外的靶點(diǎn)。
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