神經(jīng)纖維瘤病基因?yàn)槿橄侔?duì)激素治療的耐藥性提供了新見(jiàn)解

由貝勒醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)國(guó)際研究小組對(duì)神經(jīng)纖維蛋白的功能有了新的認(rèn)識(shí)，神經(jīng)纖維蛋白是一種由 NF1 基因產(chǎn)生的腫瘤抑制因子。眾所周知，神經(jīng)纖維蛋白通過(guò)抑制稱為 Ras 的癌癥驅(qū)動(dòng)因子的活性來(lái)抑制癌癥的生長(zhǎng)。這項(xiàng)新研究揭示了神經(jīng)纖維蛋白以前未知的功能——直接抑制由雌激素受體-α (ER) 控制的基因表達(dá)。因此，當(dāng)神經(jīng)纖維蛋白丟失時(shí)，Ras 和 ER 功能都被激活，導(dǎo)致 ER+ 乳腺癌的治療抵抗和轉(zhuǎn)移。

這些發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)在Cancer Cell中，表明治療方法必須結(jié)合兩種不同的藥物，一種 SERD(例如，氟維司群)來(lái)降解 ER 和一種 MEK 抑制劑(例如，selumetinib 或 binimetinib)來(lái)抑制 Ras 下游信號(hào)，以便有效地治療神經(jīng)纖維蛋白耗盡的 ER+乳腺癌。當(dāng)在動(dòng)物模型中測(cè)試這種聯(lián)合療法時(shí)，結(jié)果是腫瘤消退。下一步是開(kāi)始對(duì)這種治療方法在患者身上的有效性進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

神經(jīng)纖維蛋白丟失導(dǎo)致他莫昔芬和芳香化酶抑制劑耐藥

該團(tuán)隊(duì)在 2018 年發(fā)表的一項(xiàng)研究( Nature Communications)中首先研究了神經(jīng)纖維蛋白丟失的重要性，該研究對(duì)腫瘤 DNA 進(jìn)行測(cè)序以尋找可以促進(jìn)對(duì)他莫昔芬產(chǎn)生耐藥性的突變，他莫昔芬通常用于預(yù)防 ER+ 乳腺癌的復(fù)發(fā)。

“當(dāng)我們檢查 NF1 的突變模式時(shí)，我們觀察到只有當(dāng)神經(jīng)纖維蛋白丟失時(shí)才會(huì)出現(xiàn)不良的患者預(yù)后，而不是通過(guò)選擇性影響 Ras 調(diào)節(jié)的突變。這向我們表明神經(jīng)纖維蛋白可能具有不止一種功能，”埃里克博士說(shuō)C. Chang，該論文的兩位資深作者之一，分子和細(xì)胞生物學(xué)系副教授，Dan L Duncan 綜合癌癥中心 Lester 和 Sue Smith 乳腺中心的成員。

這一想法引發(fā)了研究，由 Chang 實(shí)驗(yàn)室的 Zeyi Zheng 博士帶頭研究神經(jīng)纖維蛋白在 ER+ 乳腺癌細(xì)胞中的功能。他的一項(xiàng)早期實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng) NF1 的表達(dá)受到抑制(模擬腫瘤中神經(jīng)纖維蛋白的丟失)時(shí)，由此產(chǎn)生的 ER+ 乳腺癌細(xì)胞反而受到他莫昔芬的刺激，并且不像往常那樣受到抑制。此外，這些神經(jīng)纖維蛋白耗盡的細(xì)胞對(duì)極低濃度的雌二醇(一種雌激素)變得敏感。

“這些發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性立即顯而易見(jiàn)，因?yàn)樗砻鳟?dāng)神經(jīng)纖維蛋白被腫瘤丟失時(shí)，降低癌細(xì)胞可用雌激素水平的他莫昔芬或芳香酶抑制劑將是錯(cuò)誤的治療選擇，”共同資深作者說(shuō)馬修·埃利斯 (Matthew Ellis) 博士是萊斯特和蘇·史密斯乳房中心的教授兼主任，也是貝勒大學(xué)的麥克奈爾學(xué)者。

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