當(dāng)控制腸道穩(wěn)態(tài)維持的細胞信號傳導(dǎo)通路失調(diào)時，就會出現(xiàn)炎癥性腸病 (IBD)，例如克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎，從而導(dǎo)致慢性炎癥反應(yīng)。
Cusack 小組的研究人員深入了解了參與這些信號通路的兩個分子(XIAP 和 RIPK2)的相互作用。
腸道信號通路：微妙的平衡
炎癥是細胞持續(xù)暴露于病原體等應(yīng)激源時的一種有用的免疫反應(yīng)。然而，過多的信號傳導(dǎo)會導(dǎo)致不必要的炎癥，從而影響生物體的正常功能。
腸道炎癥反應(yīng)涉及一個復(fù)雜的機制，它會引起涉及多個分子的連鎖反應(yīng)。NOD1 和 NOD2 是負(fù)責(zé)識別我們接觸到的細菌碎片的受體。當(dāng)它們識別出這些片段時，它們會通過激活 RIPK2 激酶來啟動“反擊”反應(yīng)。
然后，該激酶“招募”另一個名為 XIAP 的分子，該分子通過將特定的氨基酸鏈(泛素鏈)附著到 RIPK2 上而發(fā)生反應(yīng)。這種反應(yīng)對于招募更多蛋白質(zhì)來引發(fā)炎癥反應(yīng)是必要的。
“這條信號通路可以控制腸道中的細菌。它非常平衡，因為你不想殺死所有細菌，但也不希望它們生長太多，”共同通訊作者 Stephen Cusack 說出版物的。“當(dāng) NOD2 信號傳導(dǎo)和整個下游鏈反應(yīng)失調(diào)時，往往會出現(xiàn)炎癥性腸病。”
Cusack 小組獲得的結(jié)構(gòu)表明，結(jié)合 XIAP BIR2 結(jié)構(gòu)域(橙色)需要兩個以反平行二聚體形式排列的 RIPK2 激酶結(jié)構(gòu)域分子(藍色和紫色)??。圖片來源：Erika Pellegrini/IBS、Isabel Romero Calvo/EMBL、Da In Wi/EMBL
因此，治療這些疾病的一種方法是針對信號通路中的蛋白質(zhì)來控制病情。Cusack 小組前 EMBL 研究員、共同通訊作者 Erika Pellegrini 自 2013 年以來一直致力于此類靶點的研究。“當(dāng)我開始 RIPK2 項目時，很明顯這種激酶是 IBD 的一個很好的靶點，因為它只參與 NOD1/NOD2 信號通路，”Pellegrini 解釋道。“針對這種激酶的藥物將阻斷這種信號傳導(dǎo)途徑，而不影響其他細胞過程。”
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