佐治亞州奧古斯塔(2019年8月22日訊)科學(xué)家報(bào)道，一種壓力誘導(dǎo)的酶有助于減少有害自由基的產(chǎn)生，肝癌也利用這種酶來調(diào)節(jié)兩種主要的細(xì)胞增殖途徑，從而使癌癥得以茁壯成長(zhǎng)。
他們還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他們阻斷這種酶Nqo1時(shí)，它會(huì)大大降低肝癌細(xì)胞的增殖，這是癌癥生存和繁殖能力的標(biāo)志，他們?cè)凇秶?guó)際肝病》雜志上報(bào)道。
Nqo1在其肝癌小鼠模型和人肝癌中高度表達(dá)。佐治亞癌癥中心和佐治亞醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，Nqo1在上游激活PI3K/Akt和MAPK/ERK通路。
這兩種方法是代謝重編程的關(guān)鍵，它使癌細(xì)胞能夠有效地使用葡萄糖作為燃料，并最終快速?gòu)?fù)制。
MCG生物化學(xué)與分子生物學(xué)系和佐治亞癌癥中心的分子生物學(xué)家薩提亞安得博士說，敲除Nqo1會(huì)阻斷肝癌細(xì)胞增殖所需的代謝適應(yīng)?！案伟┘?xì)胞的增殖受到嚴(yán)重抑制，”他說。
MCG博士后研究員Manali Dimri博士說，增殖和細(xì)胞存活可能是這些關(guān)鍵途徑中最重要的功能，這些途徑通常在較低的基礎(chǔ)水平上發(fā)揮作用。
“不知何故，這些途徑也通過不同的目標(biāo)基因相互作用，”Dimri說。"最后，它們共同促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和新陳代謝."
在癌癥中，天然腫瘤抑制因子通常是滅活的。安得和迪姆里還發(fā)現(xiàn)，腫瘤抑制因子PTEN是Nqo1在肝癌中的另一個(gè)主要靶點(diǎn)，但在這種情況下，它會(huì)使PTEN無效。在肝細(xì)胞癌中，PTEN的作用模式與Nqo1的作用模式直接相反，因?yàn)镻TEN拮抗PI3K/Akt和MAPK/ERK途徑。PTEN的增加可以直接對(duì)抗所謂的沃伯格效應(yīng)，即癌細(xì)胞增加葡萄糖作為燃料的使用。
Dimri說，Nqo1靶向兩個(gè)而不是一個(gè)重要的下游途徑的事實(shí)增加了其作為可能的治療靶點(diǎn)的價(jià)值。安得說，Nqo1在其他癌癥以及乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌和甲狀腺癌中高表達(dá)的事實(shí)表明，NQO1在這些癌癥中起作用，可能是一個(gè)很好的治療靶點(diǎn)。
他們開始研究一種更好的預(yù)防肝癌的方法，通過比較正常小鼠肝臟和癌變肝臟，從而確定與健康肝臟相比，肝癌中可能上調(diào)的長(zhǎng)基因列表。這時(shí)候他們發(fā)現(xiàn)Nqo1的高度提高了；Dimri說，Nqo1在肝癌中的作用是下一個(gè)合乎邏輯的問題。Nqo1的高表達(dá)通常與腫瘤大小的增加、癌癥的晚期和患者生存率的最終降低有關(guān)。但是它如何幫助癌細(xì)胞增殖仍然是個(gè)謎。
科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，Nqo1是同時(shí)激活肝癌中PI3K/Akt和MAPK/ERK通路所必需的。眾所周知，肝癌有很多通路，相聲也很多。
根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的數(shù)據(jù)，他們的發(fā)現(xiàn)為Nqo1作為癌基因的功能提供了更多的證據(jù)。癌基因被定義為在正常細(xì)胞生長(zhǎng)中參與癌細(xì)胞生長(zhǎng)的基因的突變形式。致癌基因可以遺傳或由環(huán)境暴露引起。
下一步包括對(duì)現(xiàn)有藥物進(jìn)行大規(guī)模篩選，看看有沒有擅長(zhǎng)抑制Nqo1的藥物。他們嘗試了一些已知的可以抑制它的藥物，發(fā)現(xiàn)它們擅長(zhǎng)抑制它的酶活性和清除自由基，但不會(huì)影響肝癌的復(fù)制能力。
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