研究人員已經(jīng)解決了促癌酶USP25和USP28的結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn)它們的活性存在顯著差異。這兩種酶都促進(jìn)各種腫瘤的生長。研究結(jié)果有利于開發(fā)低副作用的抗癌新藥。
蛋白質(zhì)產(chǎn)生和降解之間的永久相互作用是細(xì)胞代謝的主要驅(qū)動(dòng)因素。這種調(diào)節(jié)的關(guān)鍵機(jī)制是用泛素標(biāo)記蛋白質(zhì)。泛素是一種在許多途徑中起重要作用的小多肽，但它也可以作為蛋白質(zhì)降解的信號。
泛素化可以被一組酶逆轉(zhuǎn)，即所謂的去泛素化酶，可以拯救蛋白質(zhì)。在癌細(xì)胞中，這些相反的過程被認(rèn)為是不平衡的。因此，去泛素化酶已成為近年來癌癥治療的一個(gè)有前途的藥物靶點(diǎn)。
催化域結(jié)構(gòu)
這項(xiàng)研究專門針對泛素化酶USP25和USP28。這兩種酶對各種類型腫瘤的進(jìn)展都很重要。來自魯?shù)婪蛭籂枃[中心卡洛琳基斯克教授團(tuán)隊(duì)的兩位結(jié)構(gòu)生物學(xué)家弗洛里安紹爾博士和特蕾莎克萊姆博士對這兩種泛素化酶的結(jié)構(gòu)和功能提供了重要的見解。利用X射線結(jié)晶學(xué)，該團(tuán)隊(duì)能夠解決與進(jìn)化密切相關(guān)的兩種酶的中心催化域的三維結(jié)構(gòu)，他們發(fā)現(xiàn)了相似之處和關(guān)鍵差異。
Sauer說：“令人驚訝的是，USP25在分離形式(體外)和細(xì)胞(體內(nèi))中沒有活性，盡管它與USP28具有結(jié)構(gòu)相似性，寡聚化與其活性之間存在相關(guān)性。研究人員的分析表明，無活性的USP25形成了四聚體和四亞基的分子復(fù)合物。相反，USP28以組成型活性二聚體的形式存在，它是兩個(gè)相同亞單位的分子復(fù)合物?！巴ㄟ^插入癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的變化，我們可以證明USP25四聚體被分解成兩個(gè)類似USP28的二聚體，從而消除了酶的自動(dòng)抑制，”Klemm報(bào)道。
抗癌藥物新指南
這些知識為開發(fā)具有低副作用風(fēng)險(xiǎn)的新型高特異性抗癌藥物提供了分子基礎(chǔ)。Sauer說：“一方面，新的方法已經(jīng)被確定，例如，它們可以用于開發(fā)針對特定USP28的定制藥物，從而防止USP25的抑制，這對免疫反應(yīng)非常重要?！傲硪环矫?，通過阻止其激活來抑制USP25本身的特異性靶向似乎是可行的，”Klemm補(bǔ)充道。
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