類器官是培養(yǎng)皿中精心生長的細胞集合，旨在比傳統(tǒng)細胞培養(yǎng)物更好地模仿器官結(jié)構(gòu)和組成，并為研究人員提供關(guān)于大腦等器官如何生長和發(fā)育的獨特視角。為了使它們在實驗上有用，科學(xué)家們需要確定這些模型如何忠實地再現(xiàn)體內(nèi)細胞的行為。
現(xiàn)在，麻省理工學(xué)院布羅德研究所、哈佛大學(xué)和哈佛大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，人腦類器官復(fù)制了發(fā)育中的人類皮層的許多重要細胞和分子事件，大腦皮層是大腦中負責(zé)運動、感知和思考的部分。他們的發(fā)現(xiàn)今天出現(xiàn)在細胞中。
該團隊從干細胞中培養(yǎng)出大腦類器官，并密切研究了它們在六個月內(nèi)的生長情況，使用繪制細胞位置，基因表達和染色質(zhì)可及性的工具-這決定了基因活性是如何調(diào)節(jié)的-在單細胞水平和時間推移。然后，他們構(gòu)建了一個“圖譜”，表征了來自類器官的60多萬個細胞，這些細胞在發(fā)育和成熟時被采樣。研究小組發(fā)現(xiàn)，在第一個月后，在他們制造的每種類器官中，相同類型的細胞以相同的順序發(fā)育，并表達與發(fā)育中的人類胚胎中的細胞相同的基因。
“這對我們來說非常重要，”該研究的資深作者PaolaArlotta說，他是布羅德研究所的成員，布羅德斯坦利精神病研究中心的準(zhǔn)成員，也是哈佛大學(xué)干細胞和再生生物學(xué)的Golub家族教授。“這告訴我們，我們可以使用這些人腦類器官來研究人類大腦發(fā)育的過程，否則我們將永遠無法研究。
研究人員還能夠識別基因表達模式和人類獨有的其他關(guān)鍵發(fā)育因素。他們認為，由于這些類器官是早期大腦發(fā)育的相當(dāng)準(zhǔn)確的模型，并且可以在實驗室中從一小群干細胞中大量生長，這些模型可以幫助加速對大腦健康和神經(jīng)發(fā)育障礙的研究。
“該領(lǐng)域已經(jīng)花費-并將繼續(xù)花費-大量時間開發(fā)更好，更可靠，更容易生長的人腦類器官，”Arlotta說。“現(xiàn)在我們已經(jīng)證明，我們已經(jīng)到了一個地步，它們已經(jīng)足夠好，可以研究人類大腦皮層的一些生物過程。這將使該領(lǐng)域更深入地了解我們的大腦是如何制造的，以及是什么讓它變得特別。
評估模型
類器官對于研究人類發(fā)育特別有用，其中不能使用用于研究其他動物的標(biāo)準(zhǔn)方法。但一些科學(xué)家此前曾質(zhì)疑過，大腦類器官的培養(yǎng)皿是否可以作為人類大腦復(fù)雜環(huán)境的現(xiàn)實替代品。事實上，類器官，就像在實驗室培養(yǎng)物中生長的其他細胞一樣，很容易受到壓力，因此生理過程的模型很差。
然而，Arlotta的實驗室和其他小組近年來已經(jīng)展示了大腦類器官如何概括發(fā)育中的人腦的許多特征。在他們最新的研究中，Arlotta的團隊使用單細胞RNA測序來分析單個細胞中的基因表達，發(fā)現(xiàn)相同的基因在類器官和先前研究的胎兒組織中是活躍的。在類器官中的許多細胞中，只有兩種細胞顯示出與代謝應(yīng)激相關(guān)的基因活性增加，可能反映了類器官中心的缺氧。然而，這種效應(yīng)并沒有改變類器官中的細胞類型，這表明模型的代謝狀態(tài)并沒有顯著改變它們。
“這是向前邁出的重要一步，”該研究的共同第一作者，保拉·阿洛塔和約書亞·萊文實驗室的計算科學(xué)家阿曼達·凱代格爾(AmandaKedaigle)說，他是斯坦利精神病研究中心和布羅德克拉曼細胞天文臺的高級小組負責(zé)人，也是這項工作的合作者。“異常的細胞代謝是研究中使用類器官的強大屏障。
獨一無二的人性
該團隊使用基因表達數(shù)據(jù)在類器官分化時構(gòu)建了細胞的“生命之樹”，例如，顯示了干細胞如何變成神經(jīng)膠質(zhì)細胞或神經(jīng)元，然后分支成這些細胞的亞型。通過將這棵樹與小鼠的對應(yīng)樹進行比較，研究人員發(fā)現(xiàn)了人類獨有的基因表達模式和轉(zhuǎn)錄因子-基因活性的調(diào)節(jié)因子。他們確定了可能有助于確定細胞譜系如何在人類中建立的基因，并計劃接下來研究這些基因的功能。
研究人員還分析了通常只發(fā)生在子宮內(nèi)的發(fā)育早期階段。他們觀察到，一種稱為胼胝骨投射神經(jīng)元的細胞，其成年人類的亞型種類比小鼠更大，即使在這些早期階段也已經(jīng)變得多樣化。這些細胞在人類中比其他物種更豐富，并且在人類進化過程中促成了皮層的擴張。長期以來，科學(xué)家們一直想知道這些特殊細胞是如何以及何時在人腦中產(chǎn)生和分化的。
“現(xiàn)在我們有了這些被驗證為經(jīng)過驗證的形成胼胝骨神經(jīng)元的過程的類器官，我們現(xiàn)在可以深入研究所有這些關(guān)于我們一直有并且永遠無法回答的起源的問題，”該研究的共同第一作者AnaLopezUzquiano說，他是該研究的共同第一作者，也是Arlotta實驗室的博士后研究員。
與此同時，該團隊已經(jīng)開始擴展他們的分析范圍，以研究已經(jīng)在實驗室中生長了幾年的類器官，從而提供了對后期開發(fā)階段的一瞥。他們還在研究新的大腦類器官模型。最終，Arlotta的團隊希望利用患者的干細胞來創(chuàng)造可靠、個性化的類器官，科學(xué)家可以在其中測試潛在的藥物并預(yù)測患者的反應(yīng)。
“我們像許多其他人一樣，不斷改進這些類器官，”Arlotta說。“我總是開玩笑說，當(dāng)我們完成一篇論文時，我們已經(jīng)有了另一個具有更好功能的模型。這就是科學(xué)中應(yīng)該發(fā)生的事情。你繼續(xù)前進。
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