《蒙娜麗莎》由意大利藝術(shù)家列奧納多·達·芬奇創(chuàng)作，是世界上最知名的畫作之一。但許多人會驚訝地發(fā)現(xiàn)這幅畫提供了一種稱為家族性高膽固醇血癥(FH)的疾病的第一個證據(jù)。仔細檢查她的手，發(fā)現(xiàn)有黃色瘤，這是一種脂肪在皮膚下堆積的情況。
FH是一種遺傳性疾病，由于血液中壞膽固醇水平升高，會增加人患心血管疾病的風險。正常情況下，低密度脂蛋白受體(LDLR)與循環(huán)膽固醇結(jié)合并將其帶入肝細胞并在那里被分解。然而，在FH中，LDLR發(fā)生突變，因此肝臟也無法清除膽固醇，從而導致高膽固醇。根據(jù)美國心臟協(xié)會的數(shù)據(jù)，大約每200名成年人中就有1人攜帶FH突變。
高膽固醇患者通常會服用他汀類藥物。他汀類藥物通過增加LDLR水平來降低膽固醇;然而，他汀類藥物的療效在不同人群中差異很大，F(xiàn)H純合突變患者由于LDLR基因突變而對他汀類藥物治療產(chǎn)生耐藥性。
南卡羅來納醫(yī)科大學(MUSC)的研究人員正在努力發(fā)現(xiàn)新的療法。在4月24日《通訊生物學》在線發(fā)表的研究中，他們報告了一種新系統(tǒng)的開發(fā)，該系統(tǒng)可篩選新的治療化合物，以減少肝細胞中載脂蛋白B(apoB)的分泌，載脂蛋白B是LDL顆粒的主要蛋白質(zhì)成分。通過篩選南卡羅來納州化合物庫(SC3)(大約130,000種化合物的集合)，他們發(fā)現(xiàn)了一類可以降低apoB分泌并降低膽固醇水平的分子。這些分子有可能為FH患者提供新的治療方案。
我們的方法是藥理學的原始方法——試圖找到可以治愈疾病的藥物，而不知道它是如何治愈疾病的。您可以對疾病進行建模，然后可以篩選藥物以找出有效的藥物。然后你就可以回顧性地弄清楚藥物是如何發(fā)揮作用的。”
StephenDuncan，哲學博士，MUSC再生醫(yī)學和細胞生物學系教授兼SmartState講座教授
“這樣做的好處是，你一開始就知道這種藥物實際上可以解決你希望解決的問題，”鄧肯補充道。
為了確定潛在的新療法，鄧肯和他的研究團隊(由博士后學者Ray(Jui-Tung)Liu博士和研究生CarenDoueiry領導的研究團隊，也是本研究的主要作者)從誘導多能干細胞(iPSC)中創(chuàng)建了人類肝樣細胞。iPSC是源自皮膚細胞或血細胞的人造干細胞。這項技術(shù)使團隊能夠產(chǎn)生大量細胞來篩選大量的化合物庫。利用這個模型系統(tǒng)，研究小組發(fā)現(xiàn)了一類獨特的化合物，有望治療FH。
“我們發(fā)現(xiàn)，當我們給細胞注射藥物時，apoB水平會大幅下降，”鄧肯說。“膽固醇水平下降。甘油三酯水平下降。”
研究小組隨后嘗試在臨床前小鼠模型中測試這些化合物。然而，令人驚訝的是，這些化合物對小鼠無效。對小鼠肝細胞的進一步檢查表明，小鼠細胞對這些化合物具有抵抗力，凸顯了人類細胞模型和小鼠模型之間的關鍵區(qū)別。
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為了克服這一障礙，鄧肯實驗室與Yecuris合作，使用了Avatar小鼠，這種小鼠經(jīng)過基因改造，能夠從人類細胞而不是小鼠細胞中生長出肝臟。
“我們使用了人源化小鼠模型——一只里面有‘你的’肝臟的小鼠，”鄧肯解釋道。
這種人性化的小鼠模型是一個強大的工具;人源肝臟的存在概括了患者體內(nèi)的脂質(zhì)分布，因此代表了在復雜系統(tǒng)中測試新療法的模型。iPSC篩選中鑒定出的化合物在這種復雜的動物模型中也有效。
總之，鄧肯實驗室創(chuàng)建了一個強大的系統(tǒng)來模擬復雜疾病并測試新的治療化合物。研究小組發(fā)現(xiàn)了一類新型化合物，可以有效降低膽固醇、甘油三酯和apoB。重要的是，這些藥物獨立于傳統(tǒng)療法針對的LDLR途徑發(fā)揮作用，為FH患者提供了一種新的療法。
鄧肯說：“這表明你可以使用這些人類干細胞作為一個系統(tǒng)來模擬疾病，完成藥物發(fā)現(xiàn)過程并找到一種可能用于治療患者的藥物——這就是個性化醫(yī)療的縮影。”“這表明有一種非?？尚械姆椒梢岳萌梭w系統(tǒng)進行藥物發(fā)現(xiàn)。”
雖然這項工作很有希望，但仍有工作要做。
“找到藥物靶點并顯示作用機制絕對是當務之急，”他補充道。
了解藥物的作用原理是下一步的關鍵，并且可以識別其他藥物可以靶向的其他重要蛋白質(zhì)。另一個關鍵問題是這些化合物如何與他汀類藥物等傳統(tǒng)療法相互作用。結(jié)合這些藥物可以通過降低體內(nèi)產(chǎn)生的膽固醇和體內(nèi)循環(huán)的膽固醇，對降低膽固醇產(chǎn)生強大的作用。
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