盡管有無數(shù)壓力——從缺氧到化療——會殺死任何普通細胞，癌細胞還是會增殖。現(xiàn)在，加州大學舊金山分校的研究人員已經(jīng)深入了解他們?nèi)绾瓮ㄟ^強大的雌激素受體的下游活動來做到這一點。這一發(fā)現(xiàn)為克服對他莫昔芬等治療多種乳腺癌的耐藥性提供了線索。
雌激素受體α (ERα) 導致超過 70% 的乳腺癌發(fā)生。2021 年 9 月 23 日發(fā)表在Cell 上的新研究發(fā)現(xiàn)，除了眾所周知的細胞核活性外，它還可以幫助惡性細胞克服先天的抗癌機制并產(chǎn)生對治療的抵抗力。
在細胞核中，ERα 調(diào)節(jié) DNA 向信使 RNA (mRNA) 的轉(zhuǎn)化，這一過程稱為轉(zhuǎn)錄。一旦形成，mRNA 鏈就會從細胞核進入細胞質(zhì)，在那里它指示核糖體制造蛋白質(zhì)，這一過程稱為翻譯。令他們驚訝的是，研究人員發(fā)現(xiàn) ERα 也通過與新形成的 mRNA 結(jié)合而在這一過程中發(fā)揮作用。
“迄今為止，雌激素受體的以 RNA 為中心的功能隱藏在其作為轉(zhuǎn)錄因子的公認作用背后，并且可能一直在暗中支持癌癥的進展，”泌尿外科博士后研究員 Yichen Xu 博士說。加州大學舊金山分校和該研究的第一作者。
ERα 的新角色
使用乳腺癌細胞系，研究小組看到了 ERα 如何與 RNA 結(jié)合，特別是與癌癥進展有關(guān)的信使 RNA (mRNA)。當細胞積累過多有害突變時，其中一些 mRNA 會阻止細胞自殺。其他的幫助它們在極端困難的條件下增殖，例如缺乏氧氣或營養(yǎng)。還有一些幫助他們逃避治療干預。
該研究的資深作者、泌尿外科教授和加州大學舊金山分校海倫·迪勒家族基金會基礎(chǔ)研究主席Davide Ruggero博士說：“癌細胞不斷暴露在壓力之下，而這些細胞已經(jīng)學會了與之共存。” .“許多用于殺死癌癥的化合物會在癌癥中引起壓力，并且大多數(shù)癌細胞會死亡。但有些人最終找到了一種方法來繞過治療引起的壓力。”
對癌癥治療的影響
內(nèi)分泌療法，如他莫昔芬，會阻斷癌細胞核中 ERα 的轉(zhuǎn)錄活性。盡管它們起初對大多數(shù) ERα 陽性乳腺癌患者非常有效，但相當多的人會產(chǎn)生耐藥性。
為了了解 ERα 在這方面的作用，Ruggero 的團隊分析了 14 名診斷為 ERα 陽性乳腺癌患者的癌細胞，發(fā)現(xiàn)他們的 ERα mRNA 靶標水平升高。
然后他們在組織培養(yǎng)和小鼠異種移植物中試驗了對他莫昔芬具有抗性的乳腺癌細胞系。抑制 ERα RNA 結(jié)合活性恢復了他莫昔芬對小鼠腫瘤的效力。它還使培養(yǎng)中的細胞對壓力和細胞凋亡更敏感。
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