帕金森病的嚴(yán)重程度與細(xì)胞恢復(fù)中心一個通道的活動有關(guān)

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多基因突變與帕金森病的風(fēng)險有關(guān)。但是對于這些變體中的大多數(shù)來說，它們的作用機制仍然不清楚。

現(xiàn)在，由賓夕法尼亞大學(xué)的一個團隊領(lǐng)導(dǎo)的《自然》雜志的一項新研究揭示了兩種不同的變體是如何在人體中表現(xiàn)出來的。這兩種變異會增加帕金森病患者的疾病風(fēng)險，并導(dǎo)致更嚴(yán)重的疾病，而另一種會降低風(fēng)險。

這項由文理學(xué)院生物系教授戴德健領(lǐng)導(dǎo)的研究表明，這種突變增加了患病風(fēng)險，約17%的人有這種突變，導(dǎo)致體內(nèi)離子通道功能下降。細(xì)胞器被稱為溶酶體，也稱為細(xì)胞廢物清除和回收中心。同時，帕金森病的疾病風(fēng)險降低了約20%，總?cè)巳褐?%的另一種變異可以增強同一離子通道的活性。

任說：“我們從基礎(chǔ)生物學(xué)開始，想知道如何控制這些溶酶體通道。”“但在這里，我們發(fā)現(xiàn)與帕金森病有明顯的聯(lián)系。看到你可以在離子通道基因中產(chǎn)生突變，這是非常新奇的，這可以改變帕金森病增加和減少的可能性?！?

研究人員指出，這種通道似乎在帕金森病中起著至關(guān)重要的作用，這也使其成為可能減緩疾病進展的藥物的一個有吸引力的潛在目標(biāo)。

自20世紀(jì)30年代以來，科學(xué)家們已經(jīng)知道，細(xì)胞利用嵌入細(xì)胞膜中的精心調(diào)節(jié)的離子通道來控制其生理的關(guān)鍵方面，例如穿梭神經(jīng)元之間以及從神經(jīng)元到肌肉的電脈沖。

然而，直到最近十年，研究人員才開始意識到，有內(nèi)膜和溶酶體等膜的細(xì)胞中的細(xì)胞器也依賴離子通道進行通訊。

任說：“原因之一是因為細(xì)胞器很小，所以很難看到?！痹谶^去的幾年里，他的實驗室克服了這個技術(shù)難題，開始研究這些膜通道，并測量通過它們的離子流量。

這些離子通過通道蛋白，通道蛋白根據(jù)特定的因素打開和關(guān)閉。大約五年前，任的研究團隊鑒定出一種膜蛋白TMEM175，它形成一個通道，允許鉀離子進出。

大約與此同時，其他全基因組關(guān)聯(lián)研究團隊發(fā)現(xiàn)，TMEM175的兩種變體會影響帕金森病的疾病風(fēng)險，增加或減少患病風(fēng)險。

任說：“這一變化與帕金森病向普通人群傳播的可能性增加20-25%有關(guān)?！薄按送?，如果你只看被診斷患有帕金森病的人，這種突變的頻率會更高。”

由于這種聯(lián)系，任很好奇，于是與賓夕法尼亞大學(xué)研究帕金森病的內(nèi)科醫(yī)生-普羅特金合作。在來自帕金森病患者的數(shù)據(jù)中，她和她的同事發(fā)現(xiàn)，在那些研究中的TMEM175基因突變之一的患者中，運動和認(rèn)知障礙的進展更快。

任的實驗室對溶酶體視而不見，以便找出這種突變在細(xì)胞中的實際作用。分離后，他們發(fā)現(xiàn)流經(jīng)TMEM175的鉀電流被生長因子激活，生長因子對人體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)的存在做出反應(yīng)，如胰島素。他們證實TMEM175似乎是小鼠溶酶體中唯一的活性鉀通道。

“當(dāng)你餓死一個細(xì)胞時，這種蛋白質(zhì)就不再起作用了，”任說?！斑@讓我們很興奮，因為它告訴我們，這是細(xì)胞器可以用來接收外界細(xì)胞的通訊，甚至將其發(fā)回的主要機制?！?

他們發(fā)現(xiàn)一種叫做AKT的激酶(通常認(rèn)為它的末端可以通過在它作用的任何蛋白質(zhì)上添加一個叫做磷酸基團的小分子來實現(xiàn))與TMEM175結(jié)合，打開蛋白質(zhì)通道。但是AKT在沒有引入磷酸基團的情況下打開了它。任說：“教科書將激酶定義為磷酸化蛋白質(zhì)?！薄胺浅Ａ钊梭@訝地發(fā)現(xiàn)，這種激酶并不能做到這一點?！?

接下來，他們轉(zhuǎn)向攜帶與人類相同變異的基因工程小鼠，觀察基因變化如何影響動物的離子通道活動。疾病風(fēng)險增加的突變小鼠鉀電流僅為正常小鼠的50%左右，在沒有生長因子的情況下被熄滅。相比之下，具有降低疾病風(fēng)險的突變的小鼠的離子通道可以在沒有生長因子的情況下運行幾個小時，甚至比正常小鼠的離子通道更長。

任說：“這告訴你，這種突變可以在一定程度上幫助老鼠抵抗?fàn)I養(yǎng)耗盡的影響?！?

為了測量對神經(jīng)元的影響，他們觀察到細(xì)胞培養(yǎng)中具有與更嚴(yán)重帕金森病相關(guān)的突變的神經(jīng)元更容易受到毒素和營養(yǎng)消耗引起的損傷。任說：“如果人類神經(jīng)元也是如此，這意味著17%的人群攜帶突變，這可能會使他們的神經(jīng)元在受到壓力時受到更大的損傷。”

研究人員與賓夕法尼亞大學(xué)的研究員開爾文盧克合作，研究細(xì)胞培養(yǎng)中錯誤折疊神經(jīng)元的蛋白質(zhì)水平。任說，路易體，在人類中被稱為路易體，是帕金森病的特征。當(dāng)TMEM175的功能下降時，這些內(nèi)含物在神經(jīng)元中“顯著增加”。這可能是由于溶酶體的功能障礙，

而且，與人類帕金森氏癥相關(guān)的是，缺乏TMEM175的小鼠喪失了一部分產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的神經(jīng)元，并且在協(xié)調(diào)測試中的表現(xiàn)比正常小鼠差。

連同人類的發(fā)現(xiàn)，研究人員認(rèn)為他們的工作為帕金森氏病的病理學(xué)做出了重要貢獻。Ren的研究小組希望繼續(xù)前進，以更深入地研究調(diào)節(jié)該離子通道的機制。他們的研究不僅可以揭示帕金森氏癥所涉及的分子損傷，還可以揭示其他神經(jīng)退行性疾病，特別是與溶酶體有關(guān)的疾病，其中包括許多罕見但非常嚴(yán)重的疾病。

他們還想知道，因為這種易感的變異是由許多人攜帶的，所以它是否還會影響其他基因突變?nèi)绾螌?dǎo)致某人患上帕金森氏癥的可能性。