帕金森病的嚴(yán)重程度與細(xì)胞恢復(fù)中心一個(gè)通道的活動(dòng)有關(guān)

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多基因突變與帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。但是對(duì)于這些變體中的大多數(shù)來(lái)說(shuō)，它們的作用機(jī)制仍然不清楚。

現(xiàn)在，由賓夕法尼亞大學(xué)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)的《自然》雜志的一項(xiàng)新研究揭示了兩種不同的變體是如何在人體中表現(xiàn)出來(lái)的。這兩種變異會(huì)增加帕金森病患者的疾病風(fēng)險(xiǎn)，并導(dǎo)致更嚴(yán)重的疾病，而另一種會(huì)降低風(fēng)險(xiǎn)。

這項(xiàng)由文理學(xué)院生物系教授戴德健領(lǐng)導(dǎo)的研究表明，這種突變?cè)黾恿嘶疾★L(fēng)險(xiǎn)，約17%的人有這種突變，導(dǎo)致體內(nèi)離子通道功能下降。細(xì)胞器被稱為溶酶體，也稱為細(xì)胞廢物清除和回收中心。同時(shí)，帕金森病的疾病風(fēng)險(xiǎn)降低了約20%，總?cè)巳褐?%的另一種變異可以增強(qiáng)同一離子通道的活性。

任說(shuō)：“我們從基礎(chǔ)生物學(xué)開(kāi)始，想知道如何控制這些溶酶體通道。”“但在這里，我們發(fā)現(xiàn)與帕金森病有明顯的聯(lián)系。看到你可以在離子通道基因中產(chǎn)生突變，這是非常新奇的，這可以改變帕金森病增加和減少的可能性?！?

研究人員指出，這種通道似乎在帕金森病中起著至關(guān)重要的作用，這也使其成為可能減緩疾病進(jìn)展的藥物的一個(gè)有吸引力的潛在目標(biāo)。

自20世紀(jì)30年代以來(lái)，科學(xué)家們已經(jīng)知道，細(xì)胞利用嵌入細(xì)胞膜中的精心調(diào)節(jié)的離子通道來(lái)控制其生理的關(guān)鍵方面，例如穿梭神經(jīng)元之間以及從神經(jīng)元到肌肉的電脈沖。

然而，直到最近十年，研究人員才開(kāi)始意識(shí)到，有內(nèi)膜和溶酶體等膜的細(xì)胞中的細(xì)胞器也依賴離子通道進(jìn)行通訊。

任說(shuō)：“原因之一是因?yàn)榧?xì)胞器很小，所以很難看到。”在過(guò)去的幾年里，他的實(shí)驗(yàn)室克服了這個(gè)技術(shù)難題，開(kāi)始研究這些膜通道，并測(cè)量通過(guò)它們的離子流量。

這些離子通過(guò)通道蛋白，通道蛋白根據(jù)特定的因素打開(kāi)和關(guān)閉。大約五年前，任的研究團(tuán)隊(duì)鑒定出一種膜蛋白TMEM175，它形成一個(gè)通道，允許鉀離子進(jìn)出。

大約與此同時(shí)，其他全基因組關(guān)聯(lián)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，TMEM175的兩種變體會(huì)影響帕金森病的疾病風(fēng)險(xiǎn)，增加或減少患病風(fēng)險(xiǎn)。

任說(shuō)：“這一變化與帕金森病向普通人群傳播的可能性增加20-25%有關(guān)。”“此外，如果你只看被診斷患有帕金森病的人，這種突變的頻率會(huì)更高。”

由于這種聯(lián)系，任很好奇，于是與賓夕法尼亞大學(xué)研究帕金森病的內(nèi)科醫(yī)生-普羅特金合作。在來(lái)自帕金森病患者的數(shù)據(jù)中，她和她的同事發(fā)現(xiàn)，在那些研究中的TMEM175基因突變之一的患者中，運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知障礙的進(jìn)展更快。

任的實(shí)驗(yàn)室對(duì)溶酶體視而不見(jiàn)，以便找出這種突變?cè)诩?xì)胞中的實(shí)際作用。分離后，他們發(fā)現(xiàn)流經(jīng)TMEM175的鉀電流被生長(zhǎng)因子激活，生長(zhǎng)因子對(duì)人體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的存在做出反應(yīng)，如胰島素。他們證實(shí)TMEM175似乎是小鼠溶酶體中唯一的活性鉀通道。

“當(dāng)你餓死一個(gè)細(xì)胞時(shí)，這種蛋白質(zhì)就不再起作用了，”任說(shuō)?！斑@讓我們很興奮，因?yàn)樗嬖V我們，這是細(xì)胞器可以用來(lái)接收外界細(xì)胞的通訊，甚至將其發(fā)回的主要機(jī)制。”

他們發(fā)現(xiàn)一種叫做AKT的激酶(通常認(rèn)為它的末端可以通過(guò)在它作用的任何蛋白質(zhì)上添加一個(gè)叫做磷酸基團(tuán)的小分子來(lái)實(shí)現(xiàn))與TMEM175結(jié)合，打開(kāi)蛋白質(zhì)通道。但是AKT在沒(méi)有引入磷酸基團(tuán)的情況下打開(kāi)了它。任說(shuō)：“教科書(shū)將激酶定義為磷酸化蛋白質(zhì)。”“非常令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，這種激酶并不能做到這一點(diǎn)。”

接下來(lái)，他們轉(zhuǎn)向攜帶與人類相同變異的基因工程小鼠，觀察基因變化如何影響動(dòng)物的離子通道活動(dòng)。疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的突變小鼠鉀電流僅為正常小鼠的50%左右，在沒(méi)有生長(zhǎng)因子的情況下被熄滅。相比之下，具有降低疾病風(fēng)險(xiǎn)的突變的小鼠的離子通道可以在沒(méi)有生長(zhǎng)因子的情況下運(yùn)行幾個(gè)小時(shí)，甚至比正常小鼠的離子通道更長(zhǎng)。

任說(shuō)：“這告訴你，這種突變可以在一定程度上幫助老鼠抵抗?fàn)I養(yǎng)耗盡的影響?！?

為了測(cè)量對(duì)神經(jīng)元的影響，他們觀察到細(xì)胞培養(yǎng)中具有與更嚴(yán)重帕金森病相關(guān)的突變的神經(jīng)元更容易受到毒素和營(yíng)養(yǎng)消耗引起的損傷。任說(shuō)：“如果人類神經(jīng)元也是如此，這意味著17%的人群攜帶突變，這可能會(huì)使他們的神經(jīng)元在受到壓力時(shí)受到更大的損傷?！?

研究人員與賓夕法尼亞大學(xué)的研究員開(kāi)爾文盧克合作，研究細(xì)胞培養(yǎng)中錯(cuò)誤折疊神經(jīng)元的蛋白質(zhì)水平。任說(shuō)，路易體，在人類中被稱為路易體，是帕金森病的特征。當(dāng)TMEM175的功能下降時(shí)，這些內(nèi)含物在神經(jīng)元中“顯著增加”。這可能是由于溶酶體的功能障礙，

而且，與人類帕金森氏癥相關(guān)的是，缺乏TMEM175的小鼠喪失了一部分產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的神經(jīng)元，并且在協(xié)調(diào)測(cè)試中的表現(xiàn)比正常小鼠差。

連同人類的發(fā)現(xiàn)，研究人員認(rèn)為他們的工作為帕金森氏病的病理學(xué)做出了重要貢獻(xiàn)。Ren的研究小組希望繼續(xù)前進(jìn)，以更深入地研究調(diào)節(jié)該離子通道的機(jī)制。他們的研究不僅可以揭示帕金森氏癥所涉及的分子損傷，還可以揭示其他神經(jīng)退行性疾病，特別是與溶酶體有關(guān)的疾病，其中包括許多罕見(jiàn)但非常嚴(yán)重的疾病。

他們還想知道，因?yàn)檫@種易感的變異是由許多人攜帶的，所以它是否還會(huì)影響其他基因突變?nèi)绾螌?dǎo)致某人患上帕金森氏癥的可能性。