SETD2是一種眾所周知的染色質(zhì)重塑劑，它通過修飾細(xì)胞核中的組蛋白來幫助打開或關(guān)閉基因。當(dāng)研究人員發(fā)現(xiàn)SETD2在幾種癌癥類型中發(fā)生突變或丟失(最常見的一種被稱為透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌)時(shí)，所有的目光都轉(zhuǎn)向了SETD2在細(xì)胞核中的功能來解釋這些癌癥。
2016年，貝勒醫(yī)學(xué)院精準(zhǔn)環(huán)境健康中心主任謝麗爾沃克博士的實(shí)驗(yàn)室意外發(fā)現(xiàn)，SETD2不僅可以重塑細(xì)胞核內(nèi)的染色體，還可以重塑細(xì)胞核外的細(xì)胞骨架。細(xì)胞骨架是相互連接的蛋白質(zhì)線性結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)，包括貫穿整個(gè)細(xì)胞的細(xì)絲和微管。它賦予細(xì)胞形狀和內(nèi)部組織，并提供機(jī)械支持，使細(xì)胞能夠執(zhí)行基本功能，如分裂和運(yùn)動(dòng)。
Walker的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)SETD2用甲基標(biāo)記了細(xì)胞骨架微管。SETD2缺失導(dǎo)致染色體傳遞缺陷，細(xì)胞分裂時(shí)存在子細(xì)胞分離的問題。
Walker說：“我們的發(fā)現(xiàn)表明，SETD2中的缺陷不僅影響基因表達(dá)，還會(huì)影響細(xì)胞骨架控制的功能，如運(yùn)動(dòng)、轉(zhuǎn)移和遷移，這些功能對(duì)癌細(xì)胞非常重要?！薄拔覀兿胫繱ETD2是否能靶向其他細(xì)胞骨架蛋白?！?
SETD2與亨廷頓蛋白和肌動(dòng)蛋白一起調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移。
形成細(xì)胞骨架絲的肌動(dòng)蛋白是SETD2的主要靶點(diǎn)。沃克實(shí)驗(yàn)室最近發(fā)表的兩篇論文揭示了SETD2在修飾肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架中的作用及其對(duì)癌細(xì)胞兩個(gè)重要功能(細(xì)胞遷移和自噬)的影響。
最早的發(fā)現(xiàn)之一是SETD2與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架相互作用，純化的蛋白質(zhì)可以用于修飾細(xì)胞或反應(yīng)中的肌動(dòng)蛋白。SETD2在稱為賴氨酸68的位置向肌動(dòng)蛋白添加了三個(gè)甲基。有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)SETD2與另外兩種蛋白質(zhì)相互作用來甲基化細(xì)胞中的肌動(dòng)蛋白：亨廷頓(HTT)和肌動(dòng)蛋白結(jié)合銜接子HIP1R。
三甲基賴氨酸68調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白的正常動(dòng)力學(xué)，包括聚合和解聚。SED2-HTT-HIP1R關(guān)聯(lián)的破壞可抑制肌動(dòng)蛋白甲基化，導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白動(dòng)力學(xué)缺陷，破壞細(xì)胞遷移，這是癌細(xì)胞的重要功能。
博士/博士學(xué)位的第一作者和合著者Riyad Navroz Seervai說：“這些發(fā)現(xiàn)非常令人興奮，因?yàn)閾?jù)我們所知，20多年來沒有人研究過setd 2-亨廷頓蛋白相互作用的重要性?！?。醫(yī)學(xué)科學(xué)培訓(xùn)項(xiàng)目的學(xué)生已經(jīng)完成了博士學(xué)位。沃克實(shí)驗(yàn)室的文件?！瓣P(guān)于亨廷頓蛋白參與肌動(dòng)蛋白動(dòng)力學(xué)和細(xì)胞遷移的論文很少，但足以研究SETD2-亨廷頓蛋白-肌動(dòng)蛋白連接?！?
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