巨噬細胞是一種罕見的細胞死亡形式 可以輔助癌癥治療

阿拉巴馬州伯明翰——在實驗室實驗中，一種代謝抑制劑可以通過非凋亡途徑(災難性巨噬細胞吞噬作用)殺死皮膚、乳房、肺、子宮頸和軟組織中的多種人類癌細胞。

在小鼠異種移植研究中，該抑制劑與常用化療藥物環(huán)磷酰胺有協(xié)同作用，可降低腫瘤生長。因此，巨細胞瘤(一種很少描述的細胞死亡形式)可能有助于癌癥的治療。

阿拉巴馬大學伯明翰分校教授Mohammad Athar博士說：“了解與巨細胞瘤相關的細胞死亡的潛在信號通路是開發(fā)其他有效策略來治療對化療誘導的細胞凋亡有抗性的腫瘤的重要一步?！逼つw科

抑制劑OSI-027影響mTOR通路，mTOR通路在調節(jié)細胞生長和代謝中起關鍵作用。重要的是，這種有效的抑制劑同時靶向mTOR途徑的兩種不同蛋白復合物，mTORC1和mTORC2。這些成分的異常激活與許多癌癥類型有關。

大細胞病始于細胞表面褶皺的形成，褶皺從細胞膜突出。然后這些褶皺與細胞膜融合，形成一個容納細胞外液的氣泡。氣泡在細胞內移動，變成充滿液體的液泡。在災難性的微細胞病中，細胞內部形成大量液泡，然后融合在一起，導致細胞死亡。

UAB的研究人員已經表明，兩個mTORC1和-C2復合物的雙重抑制是巨噬細胞有效細胞死亡的必要條件。

在早期實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)OSI-027和一種相關的雙抑制劑PP242在多種人類癌細胞系(包括兩個橫紋肌肉瘤)中誘導廣泛的空泡化。這些液泡后來被證明是巨細胞。

小鼠人橫紋肌肉瘤異種移植實驗表明，OSI-027通過誘導巨噬細胞抑制腫瘤生長。此外，化療藥物環(huán)磷酰胺的加入具有協(xié)同作用，以增強減小腫瘤大小的功效。

在機制研究中，Athar和他的同事發(fā)現(xiàn)大細胞病依賴于MAP激酶MKK4的激活，這是由活性氧的存在誘導的。但是，他們說，人們不太了解MKK4的全部功能。

前人的研究表明，巨噬細胞增多的幾種特異性誘導劑主要誘導膠質母細胞瘤和結直腸細胞的巨噬細胞增多。“相反，”阿塔爾說，“我們的研究表明，我們測試的雙重抑制劑可以在各種器官的腫瘤細胞系中誘導災難性的空泡化，包括皮膚、乳房、子宮頸、肺和軟組織?！?

在永生化的人類角質形成細胞中，這種作用不太明顯。

Athar說：“我們的數(shù)據(jù)顯示，以mTORC1和mTORC2為治療靶點，配合標準的護理治療，可能是阻斷復發(fā)性橫紋肌肉瘤等多種組織類型耐藥侵襲性腫瘤發(fā)病機制的有效方法。腫瘤對治療反應的潛在機制涉及巨噬細胞，這是一種獨特的細胞死亡形式?！?

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