由Jeff Conn、Lee E. Limbird 藥理學(xué)主席、康恩實驗室前研究生James Maksymetz以及沃倫神經(jīng)科學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)中心的其他合作者領(lǐng)導(dǎo)的一項新研究在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)，已知作為 mGlu1，作為精神分裂癥新療法的潛在靶點。
精神分裂癥影響了全球約 1% 的人口，歷史上一直難以治療。目前臨床批準的抗精神病藥可有效減少某些患者的幻覺和妄想等“陽性癥狀”，但無法治療“陰性癥狀”，例如社交退縮、缺乏動力和與疾病相關(guān)的認知缺陷。Maksymetz 說，這項新研究的重點是確定一種治療陽性和陰性癥狀的新方法。
精神分裂癥被認為是由于連接神經(jīng)元回路或神經(jīng)元組的中間神經(jīng)元功能失調(diào)并停止調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動而導(dǎo)致的大腦前額葉皮層區(qū)域變得異?；钴S。Conn 的團隊試圖調(diào)節(jié)這些細胞的活動。
在將 mGlu1(代謝型谷氨酸受體亞型 1 的縮寫)確定為潛在的藥物靶點后，他們用一種增強其功能的化合物：一種正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑對其進行了測試。PAM 之前由 Conn 與 WCNDD 的其他實驗室密切合作開發(fā)，包括大學(xué)化學(xué)和藥理學(xué)教授Craig Lindsley和藥理學(xué)副教授Colleen Niswender的實驗室。使用這種化合物，他們發(fā)現(xiàn)增強 mGlu1 的活性可以選擇性地增加特定抑制性中間神經(jīng)元的活性，恢復(fù)它們抑制它們控制的神經(jīng)元回路的能力。
此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，通過使用 PAM，人類患者精神分裂癥的特征癥狀得到了逆轉(zhuǎn)。這些結(jié)果表明，使用 PAM 來增強 mGlu1 活性是治療精神分裂癥的有效方法。
為什么重要
精神分裂癥是一個重要的臨床和社會問題。“治療反應(yīng)不足以及未能解決'陰性癥狀'和認知缺陷會導(dǎo)致患者預(yù)后不佳，”馬克西梅茨說。“而且它們給美國和全球經(jīng)濟帶來了巨大的財政負擔(dān)。”
研究人員希望這種新穎的治療策略“最終可以為患者提供緩解，讓他們重新融入社會并為社會做出貢獻，并減輕我們醫(yī)療保健系統(tǒng)的負擔(dān)。”這項研究的結(jié)果特別令人興奮，因為該藥物可以逆轉(zhuǎn)工作記憶缺陷，這是目前尚無治療方法的精神分裂癥的標志。
今天的精神分裂癥藥物治療是半個世紀前偶然發(fā)現(xiàn)的，并不是源于對疾病生物學(xué)的良好理解。數(shù)十年的臨床發(fā)現(xiàn)提高了研究人員對該疾病生物學(xué)基礎(chǔ)的理解，為開發(fā)靶向性更好、更有效的藥物打開了大門。“我們推斷，如果我們通過增強這些中間神經(jīng)元的功能來解決潛在的疾病生物學(xué)問題，那么我們可能能夠挽救與前額葉皮層功能障礙相關(guān)的認知缺陷，”Maksymetz 說。
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