在大型數(shù)據(jù)庫和斑馬魚研究之間的一系列研究中，范德比爾特的研究人員發(fā)現(xiàn)了血管生物學(xué)和眼睛疾病之間的聯(lián)系。
這項研究揭示了GRIK5基因一個意想不到的功能，展示了利用生物庫、電子健康檔案和斑馬魚發(fā)現(xiàn)人類疾病遺傳機制的新范例。研究結(jié)果發(fā)表在《美國人類遺傳學(xué)雜志》上。
這種來回的方法主要涉及遺傳醫(yī)學(xué)系的兩個研究組：Eric Gamazon博士和Nancy Cox博士，他們利用計算遺傳學(xué)和大型數(shù)據(jù)庫，以及Gokhan云呂博士和Ela Knapik醫(yī)學(xué)博士，研究斑馬魚的基因功能。
Gamazon說：“統(tǒng)計基因分析與生物樣本和動物模型研究之間的這種迭代為理解基因在人類現(xiàn)象背景下的作用提供了一個框架——所有疾病和特征都包含在電子健康記錄中。醫(yī)學(xué)研究講師。
幾年前，當(dāng)edmonds遺傳遺傳學(xué)的Mary Phillips教授Gamazon和Cox以及范德比爾特遺傳研究所所長Gamazon和Cox開發(fā)出一種叫做PrediXcan的計算方法時，這些研究開始了，它將遺傳調(diào)節(jié)的基因表達與表型聯(lián)系起來。目前，他們將PrediXcan應(yīng)用于BioVU、Vanderbilt的DNA生物庫，并移除電子健康記錄，以生成基因表達和臨床特征之間關(guān)聯(lián)的綜合目錄。
在這個目錄中他們稱之為PredixVU的關(guān)聯(lián)中，GRIK5基因脫穎而出。編碼谷氨酸受體亞單位的GRIK5表達減少與18種不同的眼病有關(guān)，從視網(wǎng)膜脫離到白內(nèi)障到青光眼。
“這非常不尋常——預(yù)期的基因可能與四五種疾病表型有關(guān)，”醫(yī)學(xué)和細胞與發(fā)育生物學(xué)副教授Knapik說。Knapik補充說，GRIK5和眼部表型之間的關(guān)系也是出乎意料的。GRIK5主要通過其在腦信號和認知中的作用進行研究。
為了探索GRIK5在斑馬魚中的作用，云呂使用了兩種方法(CRISPR基因編輯和嗎啉寡核苷酸)來刪除或降低GRIK5的表達。在GRIK5減少或沒有的斑馬魚中最驚人的發(fā)現(xiàn)是出血。
“這是一個完全的驚喜。以前沒有人知道GRIK5與血液或血管系統(tǒng)有關(guān)，”Knapik說。亞馬遜考克斯(amazon Cox)回到數(shù)據(jù)庫，尋找眼睛和血管疾病患者的證據(jù)。
他們分析了超過260萬范德比爾特受試者的電子健康記錄，發(fā)現(xiàn)了眼睛和血管疾病的顯著共病。他們使用了1.5億人的保險索賠數(shù)據(jù)集來證實這一并發(fā)癥。云呂和克納皮克繼續(xù)他們對斑馬魚的研究。他們用嗎啉法降低斑馬魚血管中GRIK5的表達，發(fā)現(xiàn)綠色血管發(fā)光，發(fā)現(xiàn)眼睛、大腦和軀干的血管和異常血管數(shù)量減少。他們用納米粒子標(biāo)記血漿，發(fā)現(xiàn)眼睛、大腦和耳朵有血管滲漏。
遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)研究員云呂說：“我們的研究表明，不僅血管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)，而且血液的內(nèi)部功能——在斑馬魚中，它受到GRIK5表達減少的影響?！?
在對基因型BioVU參與者的進一步計算研究中，Gamazon和Cox證實了遺傳預(yù)測的GRIK5表達與共病血管和眼部疾病之間的關(guān)聯(lián)降低。
研究人員認為，降低GRIK5的表達會損害眼睛的血管灌注，導(dǎo)致白內(nèi)障和青光眼等延遲性疾病。
Knapik說，需要進一步的研究來了解GRIK5在血管系統(tǒng)中的確切作用——以及缺陷如何導(dǎo)致眼部疾病，但這些研究框架可以廣泛應(yīng)用。
“我是發(fā)育遺傳學(xué)家。我們確實對斑馬魚進行基因研究：我們改變基因組并研究由此產(chǎn)生的表型，”她說。“在人類方面，大自然母親改變了我們的基因組。保健系統(tǒng)每天進行表型分析，并將結(jié)果保存在電子健康記錄中?？茖W(xué)家現(xiàn)在可以使用我們已被證實的方法來了解人類疾病的機制?！薄?
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