由醫(yī)生領導的研究小組。VIB-威根炎癥研究中心結構生物學部的肯尼斯維斯特萊特揭示了ATP檸檬酸裂解酶(ACLY)的三維結構和分子機制。這是一種中樞代謝酶——一種加速化學反應的蛋白質——對人類肝臟中脂肪酸和膽固醇的產生非常重要。這些報道的發(fā)現(xiàn)可能有助于在代謝性疾病如癌癥和動脈粥樣硬化中靶向ACLY。ACLY的結構也揭示了一種重要的進化關系，從根本上改變了我們對細胞呼吸起源的認識。
生命王國中的所有生物都嚴重依賴一種叫做乙酰輔酶a的分子，這種分子可以促進細胞中基本的生化過程，如脂肪酸和膽固醇的產生。然而，乙酰輔酶a并不總是容易獲得的。為了生產它，酶三磷酸腺苷檸檬酸裂解酶(ACLY)需要啟動一系列涉及檸檬酸鹽和輔酶a等其他分子的化學反應，這使得ACLY成為細胞生產脂肪酸和膽固醇的關鍵成分。我們對人類飲食的看法是臭名昭著的，但它是生命和細胞完整性的重要分子。然而，盡管對ACLY驅動的生物合成循環(huán)及其在生理學和疾病的許多方面的重要性進行了幾十年的研究，
目前，由VIB-威根炎癥研究中心Savvas Savvides教授協(xié)調的研究小組Kenneth維斯特萊特博士領導的一項研究在理解ACLY及其調節(jié)反應方面取得了很大進展。由于酶的大小和模塊化性質，了解更多關于ACLY的知識總是非常具有挑戰(zhàn)性。通過采用全面的結構方法，并受益于與來自EMBL(德國漢堡)和ISB-CNRS(法國格勒諾布爾)的團隊的卓有成效的合作，VIB研究人員可以確定包括人類在內的不同生命領域的高分辨率ACLY酶結構。這種國際合作對于開創(chuàng)性研究仍然至關重要。用薩維瓦斯薩維德斯教授的話說
報道的結構快照顯示，作為導致乙酰輔酶a形成的多步反應機制的一部分，ACLY可以采用不同的結構狀態(tài)，此外，研究人員還對檸檬酸合酶進行了新的進化發(fā)現(xiàn)，檸檬酸合酶是第一個氧化克雷布斯循環(huán)的酶。這個循環(huán)負責細胞內能量單位的產生，是地球上最基本的生化途徑之一。研究小組發(fā)現(xiàn)，檸檬酸合酶是從祖先的檸檬酸基-輔酶a裂解酶模塊進化而來的，該模塊在多種細菌中發(fā)現(xiàn)了反向的克雷布斯循環(huán)。這種分子轉化——從檸檬?；o酶a裂解酶到檸檬酸合成酶——標志著地球代謝進化的關鍵一步，表明逆克雷布斯循環(huán)早于氧化克雷布斯循環(huán)。這是一個重要的進化觀點，幾十年來一直困擾著科學家。肯尼斯維斯特萊特博士解釋說：“我們對ACLY作為一種中樞代謝酶的機制和進化的探索有望重塑我們對生物化學的理解，并促進人類ACLY的廣泛代謝疾病和癌癥?！?
ACLY在人體新陳代謝中的核心作用激發(fā)了它可能的治療相關性。例如，為了支持腫瘤生長，許多癌細胞表現(xiàn)出脂肪酸產量增加，這取決于ACLY。事實上，在乳腺癌和肺癌中，觀察到ACLY活性增加。此外，肝臟中的ACLY是代謝紊亂的治療目標，其特征是血液甘油三酯和膽固醇水平高。目前，最先進的ACLY靶向藥物是bempedoic acid，它被臨床評估為一種有前途的治療方法，可降低與動脈粥樣硬化相關的低密度脂蛋白膽固醇(LDL膽固醇，“不健康”型)。醫(yī)生
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