2022年1月17日整理發(fā)布：睡眠是支持學習和記憶功能的重要過程，正常睡眠-覺醒周期可以促進學習、鞏固記憶。而睡眠剝奪則干擾神經元活動，破壞觸突可塑性的動態(tài)平衡，即睡眠突觸穩(wěn)態(tài)。而睡眠突觸穩(wěn)態(tài)是維持學習和記憶等認知功能的生物學基礎。
作為睡眠剝奪的重要標記物，Homer1a表達失衡可能參與調控這一過程并在損傷學習和記憶功能中發(fā)揮著關鍵作用。本文主要就Homer1a在睡眠剝奪及相關學習和記憶功能中的作用進行綜述，為干預睡眠剝奪的學習和記憶損傷作用提供新的靶點。
1.睡眠剝奪與學習和記憶功能
睡眠剝奪是指各種原因導致正常睡眠的缺失狀態(tài)，表現(xiàn)為24h睡眠總時間<4h，并引起學習和記憶等認知功能障礙在內的一系列身心和行為異常變化。睡眠剝奪損傷學習和記憶功能的機制復雜，尚未完全明確。正常睡眠-清醒周期，通過腦區(qū)以及神經網絡、遞質系統(tǒng)間復雜的相互作用予以調節(jié)，而相關腦區(qū)的神經遞質大多涉及學習和記憶等認知功能。然而，睡眠剝奪可干擾神經網絡功能和神經遞質調控，特別是對海馬體可塑性的影響，這直接決定了學習和記憶功能的狀態(tài)。
Noya等研究表明，睡眠剝奪破壞突觸蛋白的晝夜循環(huán)，消除了98%突觸神經元的磷酸化周期，大幅度減少參與突觸傳遞的蛋白，而這些蛋白與學習和記憶密切相關。這為睡眠剝奪損傷學習和記憶功能提供了精確證據，但是這一過程的分子信號通路缺乏精確描述?；谒邉儕Z對人體的不利影響，積極探討睡眠剝奪對突觸可塑性的作用機制以及相應的干預措施對改善受損的學習和記憶功能具有重要意義。
2.Homer1a的結構與功能
Homer1是由誘導即刻早期基因編碼、轉錄和翻譯的一種骨架蛋白，參與構成中樞神經系統(tǒng)突觸后致密物(post synaptic density，PSD)，其含有兩個結構特征:N端為果蠅激活蛋白/血管舒張刺激磷酸蛋白同源結構域1(enabled protein of dros ophila/vasodilator-stimulated phosphoprote in homology 1，EVH1);C端為兩個亮氨酸拉鏈模體和一個卷曲螺旋(coiled-coil，C-C)結構。而Homer1a是由186個氨基酸構成的Homer1蛋白，缺乏C-C結構域。
由于Homer1a缺乏C-C結構域，不能形成多聚體介導信號轉導，但可以通過mGluR非激動劑依賴性轉導信號，即競爭性結合Homer1b/c的EVH1位點，進而分解Homer1b/c-mGluR多聚體復合物，導致Homer1b/c參與構成的蛋白信號復合體阻斷，包括內質網IP3R信號通路、ERK1/2依賴性信號通路等。
Holz等研究表明，Homer1a可直接增強內側前額葉皮層mGluR1/5信號傳導，導致mTOR途徑磷酸化增加。Homer1a主要通過與突觸可塑性調控相關信號轉導發(fā)揮重要作用，與許多神經精神疾病密切相關，如睡眠相關性疾病、神經病理性疼痛、抑郁癥和創(chuàng)傷性腦損傷等。
3.睡眠剝奪與Homer1a
Homer1a在大腦中表現(xiàn)出強烈的晝夜節(jié)律變化，介導晝夜節(jié)律震蕩與突觸后信號傳導之間的通信基因。Diering等研究表明，睡眠期大鼠皮質和海馬區(qū)Homer1a表達量較清醒期增加250%甚至更多，并通過mGluR信號轉導，減少PSD上AMPA受體20%的表達量，即突觸“縮小”。Homer1a驅動睡眠-覺醒周期突觸正常的縮放節(jié)律，是對學習和記憶相關的睡眠突觸穩(wěn)態(tài)假說(sleep homeostasis hypothesis，SHY)的有利支持。
Homer1a蛋白作為誘導即刻早期基因的表達產物，已被證明可由睡眠剝奪、谷氨酸鹽、BDNF和創(chuàng)傷等多種刺激物誘導，并可作為睡眠剝奪的生物學標記物。睡眠剝奪可引起節(jié)律基因BMAL1的異常轉錄，并通過依賴于細胞內cAMP應答元件結合蛋白(cAM Presponse element binding protein，CREB)，而誘導Homer1a基因的啟動，打斷Homer1a的晝夜節(jié)律性，導致Homer1a短期過表達。
Serchov等研究表明，睡眠剝奪可反向刺激BDNF過表達，并通過BDNF/TrkB受體作用，激活Ras/ERK/CREB信號級聯(lián)，而誘導Homer1a過表達。此外在一個大腦創(chuàng)傷模型中，Homer1amRNA的誘導則依賴于ERK1/2的活性表達。盡管不同的刺激物誘導Homer1a表達的信號途徑可能有所不同，但睡眠剝奪特異性激活CREB信號轉導，進而誘導Homer1a過表達，這可能是其損傷學習記憶功能的“第一分子信號”。
4.Homer1a-mGluR1/5信號通路的作用
mGluR1/5與Gq型G蛋白偶聯(lián)，通過磷脂酶C、IP3R依賴的鈣離子釋放和PKC發(fā)出信號。此外，MAP激酶、mTOR及突觸蛋白合成、內源性素合成、酪氨酸激酶和磷酸酶也參與mGluR信號轉導。睡眠剝奪誘導Homer1a過表達，通過Homer1a-mGluR1/5信號通路介導突觸失穩(wěn)態(tài)和抗抑郁作用。
睡眠突觸穩(wěn)態(tài)作用：SHY認為，通過突觸長時程增強的機制編碼覺醒過程中的經驗信息，需要突觸強度和大小的凈增加來實現(xiàn)。但覺醒相關的突觸增強需要在睡眠期間通過突觸“縮小”來恢復內穩(wěn)態(tài)，并允許進一步的學習和記憶。突觸穩(wěn)態(tài)是神經可塑性的一種非Hebbian形式，突觸經歷局部和整體的強度變化來支持學習和記憶。而Homer1a-mGluR1/5被認為是睡眠與突觸穩(wěn)態(tài)之間的關鍵信號通路，他們參與睡眠-覺醒過程中突觸縮放調控，進而保持突觸穩(wěn)態(tài)平衡。
覺醒過程中，Homer1a低表達，負偶聯(lián)Homer1b/c-mGluR1/5與IP3R信號轉導的作用減弱，通過下游PKC和ERK1/2信號通路增加突觸AMPA受體的表達，即突觸增強;睡眠期間，Homer1a過表達，介導Homer1b/cmGluR1/5復合物與IP3R解偶聯(lián)的作用增強，降低突觸AMPA受體表達，即突觸縮小，從而將mGluR1/5信號從“喚醒型”切換到“睡眠型”模式。
在睡眠剝奪刺激下，過表達的Homer1a一方面通過N端EVH1結構域競爭性分解突觸PSD上Homer1b/cmGluR1/5復合物，切斷了其信號轉導，另一方面與mGluR5結合介導cAMP依賴的PKA，激活mTOR信號轉導，最終影響突觸后膜AMPA受體的轉運、翻譯和活性。由此可見，Homer1a-mGluR1/5信號通路是睡眠剝奪打破睡眠-覺醒周期中突觸穩(wěn)態(tài)平衡的關鍵分子信號，這可能是睡眠剝奪損傷學習記憶功能的“第二分子信號”。
抗抑郁作用抑郁癥等壓力相關精神疾病與睡眠關系密切。抑郁癥多伴有睡眠障礙，但急性睡眠剝奪可以快速改善抑郁癥狀，這其中Homer1a-mGluR1/5信號通路發(fā)揮著關鍵作用。
Holz等通過TAT-Homer1a模擬Homer1a過表達，TAT通過蛋白轉導區(qū)域與全長Homer1a蛋白融合，具有大腦和細胞膜通透性，可使mGluR5信號從內質網IP3R的Ca2+相關信號轉換到Akt-mTOR信號，進而增強AMPA受體合成和質膜轉運，減少了大鼠的抑郁樣行為。
而Li等研究表明，Homer1-mGluR5信號水平與慢性應激抑郁樣行為呈明顯負相關，PERK-eIF22α信號通路是Homer1-mGluR5復合物下游的一個關鍵靶點，可磷酸化S129處的CREB并降低BDNF水平，導致海馬錐體神經元表面AMPA受體內化增強，最終導致突觸傳遞損傷和抑郁樣行為。
關于Homer1a-mGluR5信號通路調控AMPA受體的表達仍然存在爭議。睡眠剝奪介導突觸失穩(wěn)態(tài)是通過Homer1a阻斷mGluR5-Homer1b/c偶聯(lián)的PI3R-PKCγ激活信號而減弱海馬突觸AMPA受體表達。相反，睡眠剝奪介導的抗抑郁作用是通過激活Homer1a-mGlu5信號通路下游的Akt-mTOR活性而增強內側前額葉皮層和海馬突觸AMPA受體表達。
睡眠剝奪刺激Homer1a過表達，但不同腦區(qū)AMPA受體的表達卻存在矛盾現(xiàn)象。Homer1a的區(qū)域特異性效應可能是不同神經回路中mGluR5信號的細胞類型特異性調節(jié)的結果。此外，Homer1a又能以雙相方式誘導海馬突觸AMPA受體的活性變化，可能是一個合理的解釋，值得深入研究。
5.Homer1a與突觸可塑性
突觸可塑性被認為是學習和記憶功能的生物學基礎。長時間增強和長時間抑制是突觸可塑性的主要表現(xiàn)形式，睡眠可以促進突觸可塑性形成，其中AMPA受體在對維持學習和鞏固記憶中具有關鍵作用。
睡眠剝奪損傷學習和記憶功能的機制較為復雜，目前仍在進一步研究中，睡眠剝奪破壞海馬突觸可塑性可能是機制之一。Homer1a與海馬區(qū)突觸可塑性密切相關。Hennou等研究表明，Homer1a通過增強AMPA受體在海馬區(qū)突觸PSD中聚集，解耦聯(lián)Homer1b/c多聚體，改變PSD結構，增強突觸可塑性。
Hu等研究表明，Homer1a以mGluR非激動劑依賴性轉導信號途徑介導突觸縮放，是神經可塑性的一種非Hebbian形式。Homer1a介導非Hebbian形式的突觸縮放，對抗Hebbian型長時程增強引起的潛在過度興奮，使海馬體在睡眠中產生突觸保護，同時保留單個突觸中編碼的相對突觸重量和記憶信息。以上研究表明，Homer1a在突觸可塑性中有著重要作用，影響學習和記憶功能。
6.Homer1a與認知功能相關疾病
睡眠問題通常與神經系統(tǒng)疾病和年齡認知衰老有關，在阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)和老年人中普遍存在睡眠-認知障礙。睡眠剝奪相關的Homer1a信號系統(tǒng)可能參與認知功能障礙的發(fā)生和發(fā)展。AD是一種病理性神經退行性疾病，其特征是突觸退化、細胞丟失和認知功能進行性衰退。
AD患者的突觸丟失與淀粉樣β蛋白(amyloid β-protein，Aβ)斑塊的形成有關，而作為睡眠剝奪標志物的Homer1a可誘發(fā)大腦Aβ的沉積增加。當AD患者出現(xiàn)睡眠問題時，大腦皮質層Homer1a過表達區(qū)域與Aβ沉積增加分布區(qū)高度重合、關系密切。此外，mGluR5可以和朊蛋白形成一種蛋白復合物，可作為Aβ的特異性受體致突觸功能障礙。但在AD動物模型中，外界刺激無法誘導Homer1a過表達，表現(xiàn)為明顯的抑制水平，這種對Homer1a的抑制效應會減少神經元大電導Ca2+激活K+通道的正常開放，從而增加電壓依賴性Ca2+通道開放，最終導致AD早期認知功能障礙的發(fā)生。
正常的衰老與認知功能障礙有關，尤其是學習和記憶功能，Homer1a可能參與認知功能障礙過程。Homer1a/Vesl-1S蛋白含量在衰老過程中下降，反映了與年齡相關的突觸變化，導致空間學習、記憶形成及運動協(xié)調等功能降低。而海馬中Homer1a過表達，以及mGluR5、Homer1b/c蛋白及下游信號通路激活在改善老年大鼠認知功能中起關鍵作用。此外，老年大鼠認知完整性與Homer1a過表達呈正相關，伴有mGluR受體表達和信號轉導的增強和焦慮相關行為的減少。
7.小結
正常的睡眠和睡眠-覺醒周期對維持學習、記憶功能至關重要。睡眠剝奪打破了睡眠的記憶鞏固和突觸穩(wěn)態(tài)功能，Homer1a作為睡眠剝奪誘導產生的重要標記物，通過mGluR1/5非激動劑依賴性信號轉導，作用于突觸，并在睡眠與認知相關疾病中發(fā)揮重要作用。
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