來自兩個獨立研究團隊的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種名為 TDP-43 的蛋白質的錯誤定位如何改變 UNC13A 的遺傳指令，從而提供了一個可能的治療靶點，該靶點也可能對治療肌萎縮側索硬化癥 (ALS)、額顳葉癡呆產生影響。 FTD)和其他形式的癡呆癥。ALS 和 FTD 是兩種神經退行性疾病，其中許多病例與 TDP-43 的錯誤定位有關，TDP-43 不是主要位于基因被激活的細胞核中，而是在多種神經退行性疾病中在細胞核外形成聚集體。已知 TDP-43 基因中的罕見突變會導致 ALS，但幾乎所有 ALS 病例都顯示出 TDP-43 的錯誤定位。這些研究發(fā)表在《自然》雜志上.
“ALS 和 FTD 患者長期以來一直參與基因研究，尋找可能導致疾病風險的基因變化，”美國國家神經疾病和中風研究所 (NINDS) 項目主任 Thomas Cheever 博士說。“在這里，我們看到兩個獨立的研究團隊匯聚在一起，解釋這些變化中的一個如何成為導致整個神經退行性疾病類別的關鍵因素，以及潛在的治療目標。”
一項研究是美國國立衛(wèi)生研究院 NINDS 科學家 Michael Ward 醫(yī)學博士和倫敦大學學院皇后廣場運動神經元疾病教授 Pietro Fratta 博士的實驗室之間的合作位于英國的中心最初研究了源自人類誘導多能干細胞 (iPSC) 的實驗室培養(yǎng)的神經元——從患者的組織樣本(通常是皮膚或血液)中產生的干細胞。使用強大的遺傳工具，研究人員創(chuàng)造了比正常人少得多的 TDP-43 蛋白的神經元，這導致插入用于制造其他幾種蛋白質的指令中的異常 mRNA 序列的出現(xiàn)。這些異常插入的序列，稱為隱蔽外顯子，可能導致蛋白質有缺陷，甚至可以完全阻止蛋白質的制備。
UNC13A 基因對于維持神經元之間的連接很重要，并且已被證明是 ALS 和 FTD 的危險因素。UNC13A 也是 TDP-43 減少時含有隱蔽外顯子的 mRNA 序列之一，在取自 ALS 和 FTD 患者死后組織的神經元中也觀察到隱蔽外顯子。這些發(fā)現(xiàn)直接將公認的 ALS 和 FTD 風險因素與 TDP-43 的損失聯(lián)系起來。
“我們建立在多年的基因研究基礎上，這些研究發(fā)現(xiàn) UNC13A 與運動神經元疾病和 FTD 有關，并通過一項新的分子生物學發(fā)現(xiàn)來支持它，該發(fā)現(xiàn)證實了該基因對疾病過程絕對是基礎，”沃德博士說。
與此同時，加利福尼亞州斯坦福大學教授 Aaron Gitler 博士及其實驗室，以及由佛羅里達州杰克遜維爾梅奧診所教授 Len Petrucelli 博士領導的團隊，還研究了與 FTD 和 ALS 相關的 TDP-43 損失造成的影響。他們首先分析了現(xiàn)有的數(shù)據(jù)集，其中 FTD 或 ALS 患者的死后神經元根據(jù)其細胞核是否含有 TDP-43 進行分類。當比較有和沒有 TDP-43 的神經元之間的基因時，UNC13A 再次成為受 TDP-43 損失顯著影響的神經元。在其他健康細胞中敲除 TDP-43 也會將神秘的外顯子引入 UNC13A 基因，這表明這是對基因本身的直接影響。他們還表明，與 FTD 和 ALS 相關的 UNC13A 變體的遺傳密碼差異發(fā)生在隱秘外顯子所在的位置。眾所周知，TDP-43 的錯誤定位同樣會導致隱蔽的外顯子剪接成另一個編碼蛋白質 stathmin 2 的基因，該蛋白質在運動神經元中被耗盡并與神經有關。兩項研究都表明，開發(fā)提高 UNC13A 或 stathmin 2 水平的方法可能有效預防這些悲劇性疾病中的神經元。
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