來自兩個(gè)獨(dú)立研究團(tuán)隊(duì)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種名為 TDP-43 的蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤定位如何改變 UNC13A 的遺傳指令，從而提供了一個(gè)可能的治療靶點(diǎn)，該靶點(diǎn)也可能對治療肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS)、額顳葉癡呆產(chǎn)生影響。 FTD)和其他形式的癡呆癥。ALS 和 FTD 是兩種神經(jīng)退行性疾病，其中許多病例與 TDP-43 的錯(cuò)誤定位有關(guān)，TDP-43 不是主要位于基因被激活的細(xì)胞核中，而是在多種神經(jīng)退行性疾病中在細(xì)胞核外形成聚集體。已知 TDP-43 基因中的罕見突變會(huì)導(dǎo)致 ALS，但幾乎所有 ALS 病例都顯示出 TDP-43 的錯(cuò)誤定位。這些研究發(fā)表在《自然》雜志上.
“ALS 和 FTD 患者長期以來一直參與基因研究，尋找可能導(dǎo)致疾病風(fēng)險(xiǎn)的基因變化，”美國國家神經(jīng)疾病和中風(fēng)研究所 (NINDS) 項(xiàng)目主任 Thomas Cheever 博士說。“在這里，我們看到兩個(gè)獨(dú)立的研究團(tuán)隊(duì)匯聚在一起，解釋這些變化中的一個(gè)如何成為導(dǎo)致整個(gè)神經(jīng)退行性疾病類別的關(guān)鍵因素，以及潛在的治療目標(biāo)。”
一項(xiàng)研究是美國國立衛(wèi)生研究院 NINDS 科學(xué)家 Michael Ward 醫(yī)學(xué)博士和倫敦大學(xué)學(xué)院皇后廣場運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病教授 Pietro Fratta 博士的實(shí)驗(yàn)室之間的合作位于英國的中心最初研究了源自人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 的實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的神經(jīng)元——從患者的組織樣本(通常是皮膚或血液)中產(chǎn)生的干細(xì)胞。使用強(qiáng)大的遺傳工具，研究人員創(chuàng)造了比正常人少得多的 TDP-43 蛋白的神經(jīng)元，這導(dǎo)致插入用于制造其他幾種蛋白質(zhì)的指令中的異常 mRNA 序列的出現(xiàn)。這些異常插入的序列，稱為隱蔽外顯子，可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)有缺陷，甚至可以完全阻止蛋白質(zhì)的制備。
UNC13A 基因?qū)τ诰S持神經(jīng)元之間的連接很重要，并且已被證明是 ALS 和 FTD 的危險(xiǎn)因素。UNC13A 也是 TDP-43 減少時(shí)含有隱蔽外顯子的 mRNA 序列之一，在取自 ALS 和 FTD 患者死后組織的神經(jīng)元中也觀察到隱蔽外顯子。這些發(fā)現(xiàn)直接將公認(rèn)的 ALS 和 FTD 風(fēng)險(xiǎn)因素與 TDP-43 的損失聯(lián)系起來。
“我們建立在多年的基因研究基礎(chǔ)上，這些研究發(fā)現(xiàn) UNC13A 與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病和 FTD 有關(guān)，并通過一項(xiàng)新的分子生物學(xué)發(fā)現(xiàn)來支持它，該發(fā)現(xiàn)證實(shí)了該基因?qū)膊∵^程絕對是基礎(chǔ)，”沃德博士說。
與此同時(shí)，加利福尼亞州斯坦福大學(xué)教授 Aaron Gitler 博士及其實(shí)驗(yàn)室，以及由佛羅里達(dá)州杰克遜維爾梅奧診所教授 Len Petrucelli 博士領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)，還研究了與 FTD 和 ALS 相關(guān)的 TDP-43 損失造成的影響。他們首先分析了現(xiàn)有的數(shù)據(jù)集，其中 FTD 或 ALS 患者的死后神經(jīng)元根據(jù)其細(xì)胞核是否含有 TDP-43 進(jìn)行分類。當(dāng)比較有和沒有 TDP-43 的神經(jīng)元之間的基因時(shí)，UNC13A 再次成為受 TDP-43 損失顯著影響的神經(jīng)元。在其他健康細(xì)胞中敲除 TDP-43 也會(huì)將神秘的外顯子引入 UNC13A 基因，這表明這是對基因本身的直接影響。他們還表明，與 FTD 和 ALS 相關(guān)的 UNC13A 變體的遺傳密碼差異發(fā)生在隱秘外顯子所在的位置。眾所周知，TDP-43 的錯(cuò)誤定位同樣會(huì)導(dǎo)致隱蔽的外顯子剪接成另一個(gè)編碼蛋白質(zhì) stathmin 2 的基因，該蛋白質(zhì)在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中被耗盡并與神經(jīng)有關(guān)。兩項(xiàng)研究都表明，開發(fā)提高 UNC13A 或 stathmin 2 水平的方法可能有效預(yù)防這些悲劇性疾病中的神經(jīng)元。
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