大腦中的神經(jīng)元與許多其他細(xì)胞類型共存并依賴它們來正常運(yùn)作。星形膠質(zhì)細(xì)胞因其星形而得名，它在多功能蛋白 APOE 的幫助下通過喂養(yǎng)和解毒來確保神經(jīng)元的存活。這種蛋白質(zhì)的三種形式之一，APOE4，顯著增加了患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)，但其作用機(jī)制尚不清楚。日內(nèi)瓦大學(xué) (UNIGE)、歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室 (EMBL)、蘇黎世大學(xué)和制藥公司艾伯維 (AbbVie) 之間的合作發(fā)現(xiàn)了一種潛在的機(jī)制：APOE4 遠(yuǎn)非停止發(fā)揮作用，反而更有效率。通過觸發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞的脂質(zhì)分泌，它會(huì)導(dǎo)致對(duì)神經(jīng)元有害的潛在有毒脂質(zhì)的積累，因此可能有助于阿爾茨海默病的發(fā)展。這些結(jié)果發(fā)表在期刊上Cell Reports揭示了一種影響全球近 5000 萬人的疾病的神經(jīng)退行性機(jī)制。
大量存在于大腦中的星形膠質(zhì)細(xì)胞具有重要的保護(hù)功能。這些細(xì)胞分泌載脂蛋白 E(或 APOE)，這是一種小蛋白質(zhì)，可形成含有脂質(zhì)和維生素的顆粒來喂養(yǎng)神經(jīng)元。它還通過讓神經(jīng)元擺脫“脂質(zhì)廢物”來解毒，如果不去除這些“脂質(zhì)廢物”可能會(huì)變得有害。由于神經(jīng)元無法自行消除這種廢物，APOE 開始發(fā)揮作用來收集它并將其帶回被破壞的星形膠質(zhì)細(xì)胞。
編碼 APOE 的基因存在于人類中的三種常見變異中：APOE2，存在于 8% 的人口中，APOE3，最常見，和 APOE4，存在于近 15% 的人中，并增加患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)十倍。“APOE4 顯著增加阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)的原因尚不清楚，”UNIGE 醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生理學(xué)和代謝系教授、Louis-Jeantet 基金會(huì)主席 Anne-Claude Gavin 解釋說，他與艾伯維神經(jīng)科學(xué)發(fā)現(xiàn)的研究員和生物學(xué)領(lǐng)域負(fù)責(zé)人 Viktor Lakics 一起指導(dǎo)了這項(xiàng)研究。APOE4功能障礙背后的機(jī)制是什么?最重要的是，它們可以作為預(yù)防或治療的基礎(chǔ)嗎?要回答這些問題，
一種太有效的蛋白質(zhì)
針對(duì)這些問題，研究小組確定了新的分子機(jī)制，可以解釋 APOE 如何與星形膠質(zhì)細(xì)胞膜結(jié)合以檢測(cè)和提取所需的脂質(zhì)。使用具有不同 APOE 變體的人類細(xì)胞系，體外實(shí)驗(yàn)表明 APOE 在運(yùn)輸神經(jīng)元中產(chǎn)生的潛在有害脂質(zhì)方面非常有效。“令我們大吃一驚的是，APOE4 變體被證明比其他形式更有效”，Anne-Claude Gavin 小組的前博士后、艾伯維的高級(jí)科學(xué)家、該研究的第一作者之一 Katharina Beckenbauer 透露道。工作。“因此，與我們迄今為止所想的相反，問題不在于 APOE4 停止工作，而實(shí)際上恰恰相反。機(jī)制出了問題。”
劫持函數(shù)
隨著星形膠質(zhì)細(xì)胞的老化，它們的效率會(huì)降低，并開始積累脂質(zhì)而不是破壞它們。“我們通過實(shí)驗(yàn)?zāi)M了這一過程并觀察了星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的分子，”博士 Karina Lindner 解釋說。Anne-Claude Gavin 實(shí)驗(yàn)室的學(xué)生，也是這項(xiàng)工作的第一作者之一。“我們觀察到細(xì)胞衰老使 APOE 從其主要功能——將脂質(zhì)運(yùn)輸?shù)缴窠?jīng)元并從中回收脂質(zhì)廢物——轉(zhuǎn)向甘油三酯的分泌，特別是脂質(zhì)APOE4 會(huì)加劇這種現(xiàn)象：它會(huì)刺激甘油三酯的分泌，導(dǎo)致它們不受控制的積累。這種潛在有害脂質(zhì)的有害積累很可能是導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的重要原因，阿爾茨海默病的一個(gè)標(biāo)志。“因此，APOE4 將有能力通過我們發(fā)現(xiàn)的機(jī)制加速疾病的病理過程。”
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