DNA通常被比作藍圖。DNA 中 As、Cs、Gs 和 Ts 的特定序列為構建生物體提供了信息。
這個類比沒有捕捉到這樣一個事實，即我們的 DNA 需要不斷維護以保持其完整性。如果沒有專門的 DNA 修復機器來定期修復錯誤，DNA 中的信息將迅速退化。
這種修復發(fā)生在響應 DNA 損傷而被激活的細胞周期檢查點。就像裝配線上的質量保證代理一樣，參與 DNA 損傷檢查點的蛋白質會評估細胞的 DNA 是否存在錯誤，并在必要時暫停細胞分裂并進行修復。當這個檢查點發(fā)生故障時——這可能是基因突變的結果——DNA損傷就會增加，結果往往是癌癥。
盡管科學家們在過去 50 年中對 DNA 損傷和修復有了很多了解，但重要的懸而未決的問題仍然存在。一個特別令人困惑的謎題是一種稱為 9-1-1 鉗的修復蛋白——一種 DNA 損傷“第一反應者”——如何將自身附著在斷裂的 DNA 鏈的位點以激活 DNA 損傷檢查點。
“我們知道，這種附著是啟動有效修復計劃所必需的關鍵步驟，”斯隆凱特琳研究所 (SKI)研究 DNA 復制和修復基礎的分子生物學家Dirk Remus說。“但所涉及的機制是完全模糊的。”
現(xiàn)在，由于 Remus 博士的實驗室和 SKI 結構生物學家Richard Hite的實驗室之間的合作，9-1-1 鉗如何被招募到 DNA 損傷部位的清晰畫面已經出現(xiàn)。該結果挑戰(zhàn)了該領域的傳統(tǒng)智慧，于2022 年 3 月 21 日發(fā)表在《自然結構與分子生物學》雜志上。
互補的專業(yè)知識產生令人驚訝的結果
這些驚人的發(fā)現(xiàn)源于兩個具有互補專業(yè)知識的實驗室之間的合作。Remus 博士的實驗室使用生化方法來研究 DNA 復制和修復的過程。在過去幾年中，他研究的一個主要目標是在試管中重建整個 DNA 復制和修復過程，除了周圍的細胞。
由于這項努力，他的實驗室已經純化了修復機制的幾個組件，包括 9-1-1 蛋白質和促進 9-1-1 與 DNA 結合的蛋白質。
Remus 博士意識到，如果可以在原子分辨率下查看這些復合物，它們將提供一組修復過程中各個步驟的定格圖像。就在那時，他向海特博士的實驗室尋求幫助。
“我說，‘我們有這個情結;你能幫我們確定它的分子結構以弄清楚它是如何工作的嗎?而這就是他所做的。”
Hite 博士是一位結構生物學家，擅長使用稱為低溫電子顯微鏡 (cryo-EM)的技術，該技術通過以能夠揭示單個氨基位置的分辨率可視化它們的細粒運動來研究蛋白質和蛋白質組裝體蛋白質中的酸。就像機器的齒輪和杠桿一樣，正是這些氨基酸的運動使蛋白質成為細胞的主力，包括那些修復 DNA 的蛋白質。
“當 Dirk 來找我們時，我們意識到我們實驗室在過去幾年開發(fā)的許多工具都非常適合回答這個問題，”Hite 博士說。“使用冷凍電鏡，我們不僅能夠確定一個結構，還能夠確定一組結構。通過將這些結構以邏輯模式組合在一起，基于新數(shù)據(jù)和以前的生化數(shù)據(jù)，我們可以提出關于這種夾子如何工作的建議。”
他們做到了，結果令人驚訝。
“我們開發(fā)的模型具有有趣的特征，與以前認為的將這些類型的夾子加載到 DNA 上的方式相矛盾，”海特博士說。
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