加州大學(xué)歐文分校和理工學(xué)院的研究人員開發(fā)了一種新分子 ALY101，該分子在針對(duì)多種腫瘤細(xì)胞類型和常見黑色素瘤的小鼠模型中顯示出有希望的抗癌活性。該研究結(jié)果“用于治療癌癥的 CDC42 效應(yīng)相互作用抑制劑的基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)”現(xiàn)已發(fā)表在Cell Reports上。
IIT 分子建模和藥物發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室主任 Marco De Vivo 博士與 UCI 皮膚病學(xué)教授 Anand Ganesan 博士實(shí)驗(yàn)室之間的合作，整合了計(jì)算化學(xué)方法和濕法這兩個(gè)機(jī)構(gòu)的生物測(cè)定系統(tǒng)，從而產(chǎn)生了一種獨(dú)特的方法來(lái)開發(fā)藥物，這些藥物可以阻斷支持基本細(xì)胞過(guò)程的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，包括腫瘤起始、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管形成。這些相互作用是可能在癌癥和神經(jīng)纖維瘤病等疾病中失調(diào)的細(xì)胞機(jī)制的一部分。
他們的工作最初集中在阻斷 CDC42 GTP 酶家族成員與關(guān)鍵激酶 PAK1 的相互作用，該激酶在乳腺癌、結(jié)腸癌和其他癌癥中擴(kuò)增，并在神經(jīng)纖維瘤病和尤文肉瘤等罕見疾病的病理學(xué)中發(fā)揮作用。
“我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)以前未知的僅存在于 CDC42 中的 PAK1 結(jié)合口袋，我們?cè)趦煞N蛋白質(zhì)之間的界面使用這個(gè)口袋來(lái)破壞通常會(huì)導(dǎo)致 PAK1 激活的相互作用。通過(guò)阻斷這種相互作用，我們可以抑制過(guò)度的 PAK1 活性驅(qū)動(dòng)導(dǎo)致癌癥和其他疾病的細(xì)胞變化，”De Vivo 說(shuō)。“我們使用計(jì)算機(jī)模擬這兩種蛋白質(zhì)來(lái)設(shè)計(jì)能夠與該口袋結(jié)合的化合物，并使用我們?cè)谟?jì)算機(jī)上‘篩選’的一系列模擬化合物模擬阻斷兩種蛋白質(zhì)之間的相互作用，然后合成最有希望的化合物用于進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)測(cè)試。”
具體來(lái)說(shuō)，合作中發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)化合物 ALY101 通過(guò)阻斷相互作用起作用，這通常將 PAK1 從非活性狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚誀顟B(tài)。其他研究人員已經(jīng)證明，抑制或抑制腫瘤細(xì)胞中的 PAK1 活性會(huì)使它們對(duì)多種不同的抗癌劑敏感，從而增強(qiáng)它們的抗腫瘤活性。
這種基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)的合理方法已與 UCI 的 Ganesan 實(shí)驗(yàn)室的濕生物學(xué)測(cè)定工作流程完全集成。
“這種化合物和藥物對(duì)腫瘤及其微環(huán)境的影響具有潛在的應(yīng)用，既可以作為單一療法或聯(lián)合療法，以減少現(xiàn)有藥物的劑量限制毒性，也可以作為治療對(duì)其他藥物產(chǎn)生耐藥性的腫瘤，”Ganesan 說(shuō).“在更廣泛的背景下，這些研究為基于結(jié)構(gòu)的合理設(shè)計(jì)靶向 GTPase 家族成員蛋白的藥物提供了路線圖，GTPase 家族成員蛋白被認(rèn)為是一種重要但難以靶向治療癌癥的藥物。”
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