新分子有望用于癌癥和罕見疾病的潛在療法

加州大學歐文分校和理工學院的研究人員開發(fā)了一種新分子 ALY101，該分子在針對多種腫瘤細胞類型和常見黑色素瘤的小鼠模型中顯示出有希望的抗癌活性。該研究結果“用于治療癌癥的 CDC42 效應相互作用抑制劑的基于結構的設計”現已發(fā)表在Cell Reports上。

IIT 分子建模和藥物發(fā)現實驗室主任 Marco De Vivo 博士與 UCI 皮膚病學教授 Anand Ganesan 博士實驗室之間的合作，整合了計算化學方法和濕法這兩個機構的生物測定系統(tǒng)，從而產生了一種獨特的方法來開發(fā)藥物，這些藥物可以阻斷支持基本細胞過程的蛋白質-蛋白質相互作用，包括腫瘤起始、生長、轉移和血管形成。這些相互作用是可能在癌癥和神經纖維瘤病等疾病中失調的細胞機制的一部分。

他們的工作最初集中在阻斷 CDC42 GTP 酶家族成員與關鍵激酶 PAK1 的相互作用，該激酶在乳腺癌、結腸癌和其他癌癥中擴增，并在神經纖維瘤病和尤文肉瘤等罕見疾病的病理學中發(fā)揮作用。

“我們發(fā)現了一個以前未知的僅存在于 CDC42 中的 PAK1 結合口袋，我們在兩種蛋白質之間的界面使用這個口袋來破壞通常會導致 PAK1 激活的相互作用。通過阻斷這種相互作用，我們可以抑制過度的 PAK1 活性驅動導致癌癥和其他疾病的細胞變化，”De Vivo 說。“我們使用計算機模擬這兩種蛋白質來設計能夠與該口袋結合的化合物，并使用我們在計算機上‘篩選’的一系列模擬化合物模擬阻斷兩種蛋白質之間的相互作用，然后合成最有希望的化合物用于進一步的實驗測試。”

具體來說，合作中發(fā)現的先導化合物 ALY101 通過阻斷相互作用起作用，這通常將 PAK1 從非活性狀態(tài)轉變?yōu)榛钚誀顟B(tài)。其他研究人員已經證明，抑制或抑制腫瘤細胞中的 PAK1 活性會使它們對多種不同的抗癌劑敏感，從而增強它們的抗腫瘤活性。

這種基于結構的藥物設計的合理方法已與 UCI 的 Ganesan 實驗室的濕生物學測定工作流程完全集成。

“這種化合物和藥物對腫瘤及其微環(huán)境的影響具有潛在的應用，既可以作為單一療法或聯(lián)合療法，以減少現有藥物的劑量限制毒性，也可以作為治療對其他藥物產生耐藥性的腫瘤，”Ganesan 說.“在更廣泛的背景下，這些研究為基于結構的合理設計靶向 GTPase 家族成員蛋白的藥物提供了路線圖，GTPase 家族成員蛋白被認為是一種重要但難以靶向治療癌癥的藥物。”

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