非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，俗稱脂肪肝病，是肥胖人群中常見的一種常見病。肝臟中的高脂肪含量是有害的，因為它與糖尿病、高血壓和肝癌等嚴重的健康問題密切相關(guān)。大學(港大)理學院生物科學學院助理教授陳志斌博士領(lǐng)導的研究小組，發(fā)現(xiàn)了一種針對這種疾病的新保護機制。研究結(jié)果最近發(fā)表在世界領(lǐng)先的科學雜志《肝病學》上。
肝臟是協(xié)調(diào)人體整體葡萄糖和脂肪代謝的重要器官。肝臟中脂肪代謝的中斷最終會導致高血糖和高脂血癥，這些都是發(fā)展為糖尿病、高脂血癥和肝癌的重要危險因素。據(jù)預測，NAFLD 患者的數(shù)量將從 2015 年的 8000 萬增加到 2030 年的 1 億。雖然肝臟中脂肪堆積的結(jié)果已經(jīng)確定，但尚不清楚肝臟是否具有任何防御機制來對抗損害。
為了回答這個問題，Chan 博士的團隊檢查了高脂飲食誘導的肥胖小鼠肝臟中基因的表達，發(fā)現(xiàn)一種蛋白質(zhì) SH3 結(jié)構(gòu)域結(jié)合激酶 (SBK1) 在肥胖小鼠的肝臟中完全升高。SBK1 是一種蛋白激酶，于 2001 年首次發(fā)現(xiàn)，但尚未進行后續(xù)研究以確定其在哺乳動物中的功能。因此，這種新型蛋白質(zhì)的功能仍然未知。
陳博士的團隊首次發(fā)現(xiàn)脂肪酸積累是小鼠肝臟中 SBK1 的誘導物。他們還觀察到，肝臟中沒有 SBK1 基因的小鼠，稱為“LSKO(肝臟特異性 SBK1 敲除)”小鼠，在該組織中具有較高的脂質(zhì)積累和纖維化。此外，LSKO 小鼠表現(xiàn)出不受控制的肝葡萄糖輸出和更高的血糖水平，并且對胰島素刺激的敏感性低于對照組，這是糖尿病發(fā)展的有力指標。
除了動物研究，陳博士的團隊還利用培養(yǎng)細胞模型來回答SBK1基因如何控制肝臟脂質(zhì)代謝的問題。他們發(fā)現(xiàn) SBK1 磷酸化并增強了 Nur77 的活性，Nur77 是一種在肝細胞中控制脂肪酸攝取和脂質(zhì)合成的成熟轉(zhuǎn)錄因子。當肝細胞中的 SBK1 蛋白活性被消除時，它們會吸收更多的脂肪酸并產(chǎn)生過多的脂質(zhì)積累，從而干擾胰島素信號傳導。令人驚訝的是，另一種代謝激素在培養(yǎng)的肝細胞和 LSKO 小鼠中，當 SBK1 蛋白被消除時，肝細胞中的成纖維細胞生長因子 21 (FGF21) 也會減少。由于 FGF21 是來自肝臟的一種重要激素，可與其他外周器官(如白色脂肪組織)進行通訊，因此 LSKO 肝臟中 FGF21 激素產(chǎn)生的減少會損害肝臟與其他器官之間的通訊，導致其他組織產(chǎn)生胰島素抵抗.
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