在患有家族性腺瘤性息肉病(一種易患結腸癌的遺傳疾病)的患者中，APC 基因的突變會誘導腸息肉的形成，但也會降低免疫系統(tǒng)的活性。在一項新的研究中，巴斯德研究所、INSERM 和巴黎城市大學的研究人員描述了改變 T 淋巴細胞結構并阻礙它們向要被破壞的腫瘤遷移的機制。這一發(fā)現(xiàn)于 2022 年 4 月 13 日發(fā)表在《科學進展》雜志上，為免疫細胞遷移提供了新的視角，這是抗腫瘤免疫防御的關鍵過程。
顧名思義，家族性腺瘤性息肉病是代代相傳的。原因：腫瘤抑制基因APC(腺瘤性結腸息肉)突變。遺傳了這些突變的人從青春期開始在他們的結腸中發(fā)展出數(shù)百甚至可能數(shù)千個息肉，如果息肉沒有被手術切除，那么在成年期就會患上結腸直腸癌。“由于它是一種遺傳性疾病，身體的所有細胞都攜帶突變，并且可能以不同的方式受到影響，”巴斯德研究所淋巴細胞細胞生物學部門負責人、該研究的聯(lián)合資深作者安德烈斯·阿爾科弗解釋說。“今天我們知道這些突變破壞了結腸細胞的功能，也破壞了免疫系統(tǒng)細胞的功能。”
在之前的研究中，自 2018 年以來由法國癌癥聯(lián)盟資助的巴斯德研究所、CNRS 和 Inserm 的研究人員團隊證明了 APC 突變的雙重影響。這些突變不僅會阻止腸上皮細胞正確分化并導致它們形成組織生長(息肉)，還會對免疫細胞的功能產(chǎn)生不利影響，從而阻止它們有效對抗息肉和腫瘤。兩種機制共同促進腫瘤的生長。
為了更好地了解是什么阻止了免疫細胞發(fā)揮作用，研究人員這次決定仔細研究 T淋巴細胞其任務是通過滲透來檢測和摧毀腫瘤。為此，巴斯德研究所 ICAReB 平臺的生物學家和臨床研究醫(yī)師 Hélène Laude 博士和 Marie-Noëlle Ungeheuer 博士與患者協(xié)會 POLYPOSES FAMILIALES France 取得了聯(lián)系。一項涉及該協(xié)會的新臨床研究項目招募了患者志愿者來收集血液樣本。“多虧了協(xié)會，我們結識了患者以及專門研究息肉病的臨床醫(yī)生。我們了解了很多關于這種復雜的病理狀況、患者和家屬的經(jīng)驗以及不同程度的疾病嚴重程度。我們認識到患者的寶貴作用，他們非常積極地參與這項研究，以及專家的投入，”Andrés Alcover 指出。
對這些患者血液中存在的自然突變的 T 淋巴細胞進行培養(yǎng)，然后進行幾次體外實驗。使用幾種微型設備——過濾器、通道、蛋白質(zhì)底物和血管內(nèi)皮細胞層——研究人員可以將患病淋巴細胞的行為與健康志愿者的淋巴細胞行為進行比較。他們研究了淋巴細胞如何沿著類似于血管壁的生物表面移動，以及它們分離細胞和穿過緊密堆積的細胞層的難易程度。
“為了沿著血管壁移動，穿過它們并到達要浸潤的腫瘤，健康的淋巴細胞會改變它們的形態(tài)。類似于大粘腳的東西，由淋巴細胞的細胞骨架支撐，在遷移的方向上長得更長。這種極化對于朝著正確的方向發(fā)展至關重要，”巴斯德研究所淋巴細胞細胞生物學部門的研究員、該研究的主要作者 Marta Mastrogiovanni 解釋說。“在突變的淋巴細胞中，構成細胞骨架的微管是雜亂無章的，粘附蛋白較少。細胞失去了它們的極性和它們的‘肌肉’。”
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