系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 是一種影響身體所有器官系統(tǒng)的自身免疫性疾病。這種慢性疾病包括疾病期(稱為突發(fā))和緩解期(癥狀很少)。到目前為止，還沒有治愈這種疾病的方法;治療包括防止突然發(fā)作并減少其嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間。最嚴(yán)重的 SLE 形式之一是神經(jīng)精神系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (NPSLE)，它會影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)——大腦和脊髓。
由北海道大學(xué)遺傳醫(yī)學(xué)研究所 Masaaki Murakami 教授領(lǐng)導(dǎo)的一組研究人員已經(jīng)確定了一種影響 NPSLE 的壓力誘導(dǎo)分子機(jī)制，揭示了治療該疾病的潛在目標(biāo)。他們的研究結(jié)果發(fā)表在風(fēng)濕病年鑒雜志上。
研究小組專注于一種特定類型的 NPSLE，稱為具有彌漫性神經(jīng)心理表現(xiàn) (dNPSLE) 的神經(jīng)精神狼瘡。人們認(rèn)為 dNPSLE 的原因有很多，但其發(fā)病機(jī)制仍然知之甚少。研究人員對壓力的影響最感興趣，因?yàn)楸娝苤?，慢性壓力與許多自身免疫性疾病的發(fā)展有關(guān)。
為了確定可能影響 dNPSLE 的壓力誘導(dǎo)的分子機(jī)制，他們對表現(xiàn)出 SLE 樣癥狀的小鼠模型進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。在對一組這些小鼠進(jìn)行睡眠剝奪壓力后，他們能夠確定大腦的內(nèi)側(cè)前額葉皮層(mPFC) 被異常激活。
與健康個(gè)體的參考大腦相比，dNPSLE 患者的大腦顯示內(nèi)側(cè)前額葉皮層(mPFC，紅色)萎縮。圖片來源：Nobuya Abe 等人，風(fēng)濕病年鑒 (2022)
在 mPFC 中，至少 509 個(gè)基因的表達(dá)受到睡眠剝奪的顯著影響。研究小組特別注意到兩種白細(xì)胞介素 IL12 和 IL23 所需的小膠質(zhì)細(xì)胞促炎基因的上調(diào)。此外，他們表明這兩種白細(xì)胞介素的上調(diào)導(dǎo)致 mPFC 的小膠質(zhì)細(xì)胞活化。在這些睡眠剝奪的小鼠模型中阻斷 IL12 和 IL23 通路可抑制壓力誘導(dǎo)的神經(jīng)精神癥狀。
最重要的是，他們表明人類 dNPSLE 患者腦脊液中 IL12 和 IL23 的水平高于健康個(gè)體，以至于它可以用作診斷標(biāo)志物。他們還表明 dNPSLE 患者的 mPFC 萎縮。總之，這些表明小鼠模型的發(fā)現(xiàn)可能適用于人類。
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