圣裘德兒童研究醫(yī)院的科學家們展示了一種負責適應低氧條件(缺氧)的蛋白質如何導致成人胎兒血紅蛋白(HbF)的表達增加。這一發(fā)現(xiàn)對治療鐮狀細胞病和β-地中海貧血具有重要意義，這是影響數(shù)百萬人的嚴重血液疾病。該研究今天發(fā)表在Nature 上，相關代碼發(fā)布在 GitHub 上。
血紅蛋白就像一塊蛋白質海綿，可以吸收氧氣并讓紅細胞將氧氣輸送到全身。成人血紅蛋白含有四個蛋白質亞基——兩個β-珠蛋白和兩個α-珠蛋白。
β-珠蛋白突變會導致鐮狀細胞病和β-地中海貧血。但是人類有另一個血紅蛋白亞基基因(&gam;-珠蛋白)，它在胎兒發(fā)育過程中表達而不是β-珠蛋白。&gam;-珠蛋白與 α-珠蛋白結合形成 HbF。通常在出生時，&gam;-珠蛋白表達關閉而β-珠蛋白打開，導致從 HbF 轉換為成人血紅蛋白。
“我們多年來一直知道，出生后持續(xù)的 HbF 表達可以緩解鐮狀細胞病和β-地中海貧血的癥狀，”通訊作者、圣猶達血液學系主任、醫(yī)學博士、醫(yī)學博士 Mitchell J. Weiss 說。“盡管存在缺陷的 β 珠蛋白基因，但非常高的 HbF 水平可以治愈這些疾病。因此，許多實驗室專注于了解圍產期從 &gam; 珠蛋白基因表達到 β 珠蛋白基因表達的轉變，并找出新的方法來逆轉它藥物或基因療法。”
恢復成人 HbF 的產生
St. Jude 小組發(fā)現(xiàn)缺氧誘導因子 1 (HIF1) 直接促進 &gam;-珠蛋白基因的轉錄以增強 HbF 的產生。HIF1 是細胞感知和適應缺氧條件能力的重要組成部分。在低氧條件下，HIF1 在許多組織中積累并激活數(shù)百個基因，包括紅細胞中的 HbF。
第一作者、Weiss 實驗室的科學家 Ruopeng Feng 博士表明，一種激活部分細胞缺氧反應的藥物可以抑制來自患有鐮狀細胞病的成年人的紅細胞的鐮狀化。該藥物是一種脯氨酸羥化酶抑制劑，可導致 HIF1 積累，結合 &gam; 珠蛋白基因附近的 DNA 調節(jié)區(qū)，激活其轉錄以產生 HbF 并抑制細胞“鐮狀化”。
脯氨酸羥化酶抑制劑目前處于晚期臨床開發(fā)階段，用于治療與慢性腎病相關的貧血。這些藥物通過穩(wěn)定 HIF 蛋白來的產生，是一種驅動紅細胞生成的激素。
“我們的研究結果表明，脯氨酸羥化酶抑制劑可能對治療鐮狀細胞病或β-地中海貧血有用，在這些疾病中，開啟 HbF 產生具有治療益處，”Weiss 說。“大約 20% 的成人鐮狀細胞病患者會出現(xiàn)腎衰竭并伴有相關貧血。脯氨酸羥化酶抑制劑可能在這些人中起到雙重作用，通過和 HbF 的產生。”
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