題為“Resistance of MMTV-NeuT/ATTAC mice to anti-PD-1 immune checkpoint therapy is associated with macrophage infiltration and Wnt pathway expression”的新研究論文已發(fā)表在Oncotarget上。
癌癥治療的主要挑戰(zhàn)之一是識別腫瘤微環(huán)境中增加腫瘤進展和免疫耐受的因素。在乳腺癌中，纖維化是浸潤性癌癥和生存率低的組織病理學(xué)標準，這是由炎癥因子和細胞外基質(zhì)重塑產(chǎn)生免疫耐受微環(huán)境引起的。
在這項新研究中，來自喬治城大學(xué)醫(yī)學(xué)中心、默克研究所和 Bicycle Therapeutics 的研究人員旨在確定耐受性是否與免疫檢查點程序性細胞死亡 1 (PD-1) 相關(guān)。該團隊最近開發(fā)的一種條件性乳腺纖維化模型 NeuT/ATTAC 小鼠被給予與 pembrolizumab 相關(guān)的小鼠特異性抗 PD-1 mAb。研究人員通過腫瘤發(fā)展、成像質(zhì)譜細胞術(shù)、免疫組織化學(xué)和 RNAseq 腫瘤基因表達監(jiān)測藥物反應(yīng)。
“利用這種更嚴格的腫瘤模型來測試其對抗 PD-1 免疫療法的敏感性，我們報告了與其缺乏反應(yīng)相關(guān)的信號傳導(dǎo)過程，”研究人員寫道。
NeuT/ATTAC 小鼠的腫瘤進展不受四個月內(nèi)每周注射抗 PD-1 的影響。對抗 PD-1 的不敏感性與幾個過程相關(guān)，包括腫瘤相關(guān)巨噬細胞 (TAM) 增加、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT)、成纖維細胞增殖、細胞外基質(zhì)增強和 Wnt 信號通路，包括 Fzd5 表達增加， Wnt5a、波形蛋白、Mmp3、Col2a1 和 Tgfβ1。這些結(jié)果表明可能增強 PD-1 免疫檢查點敏感性的潛在治療途徑，包括使用腫瘤微環(huán)境靶向藥物和 Wnt 通路抑制劑。
“總的來說，NeuT/ATTAC 小鼠的免疫耐受性 TME 與腫瘤浸潤巨噬細胞、Foxp3+/PD-1- Treg 細胞以及 Wnt 信號通路的上調(diào)有關(guān)，這可能會進一步深入了解可能增強的治療選擇免疫檢查點療法，”研究人員總結(jié)道。
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