費(fèi)城兒童醫(yī)院 (CHOP) 的研究人員已經(jīng)確定了一種伴侶分子的變體，可以優(yōu)化人群中外來(lái)抗原的結(jié)合和呈遞，這一發(fā)現(xiàn)可能為許多應(yīng)用打開大門，在這些應(yīng)用中，對(duì)免疫系統(tǒng)的穩(wěn)健呈遞很重要，包括細(xì)胞治療和免疫。研究結(jié)果今天發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》雜志上。
I 類主要組織相容性復(fù)合體 (MHC-I) 蛋白存在于所有有頜脊椎動(dòng)物的細(xì)胞表面，在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。MHC-I 在細(xì)胞表面展示細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的肽片段，有效地將它們“呈遞”給免疫系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)不斷掃描身體以尋找外來(lái)或有毒抗原。當(dāng)識(shí)別出外來(lái)肽時(shí)，它們會(huì)觸發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞能夠消除入侵者。
對(duì)于要呈遞給免疫系統(tǒng)的肽，它需要加載到折疊的 MHC-I 蛋白上。有幾種分子促進(jìn)了這一過(guò)程，包括被稱為分子伴侶的蛋白質(zhì)，它有助于 MHC-I 折疊。Tapasin 和一種稱為 TAPBPR 的類似分子都是促進(jìn) MHC-I 折疊和肽加載的分子伴侶。由于 TAPBR 在肽加載復(fù)合物之外獨(dú)立發(fā)揮作用，因此它非常適合涉及肽交換的臨床應(yīng)用，例如在 MHC-I 分子上加載免疫原性肽并生成文庫(kù)以檢測(cè)識(shí)別肽或感染抗原的 T 細(xì)胞或癌細(xì)胞。
然而，迄今為止，TAPBPR 介導(dǎo)的肽交換僅適用于一組有限的人類 MHC-I 常見(jiàn)同種異型，稱為人類白細(xì)胞抗原(HLA)，這限制了這些技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的更廣泛使用。隨著時(shí)間的推移，包括 HLA-A、HLA-B 和 HLA-C 在內(nèi)的 HLA 亞型已經(jīng)進(jìn)化，以至于并非所有等位基因都與 TAPBPR 相互作用良好。這一直是在分子伴侶的幫助下開發(fā)和增強(qiáng)新療法的障礙，因?yàn)橐恍?HLA 同種異體不與這些分子相互作用。
為了解決這個(gè)問(wèn)題，CHOP 研究人員分析了三種不同的 TAPBPR 蛋白：一種來(lái)自人類，一種來(lái)自雞，一種來(lái)自小鼠。他們發(fā)現(xiàn)，與人類 TAPBPR 不同，雞 TAPBPR 與其 I 類基因共同進(jìn)化，因此它在 MHC-I 同種異型中保持高親和力。在他們的分析中，他們發(fā)現(xiàn)雞 TAPBPR 能夠與多種 HLA 同種異型發(fā)生反應(yīng)，其中許多不能與人類 TAPBPR 結(jié)合。他們還證明，TAPBPR 可將空的 MHC-I 凹槽穩(wěn)定在“開放”構(gòu)象中，從而提高其對(duì)肽負(fù)載的親和力。
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