基因剪刀找到睪丸癌治療的靶標

波恩大學醫(yī)院 (UKB) 的研究人員現(xiàn)已能夠闡明睪丸癌中順鉑耐藥的潛在機制。使用 CRISPR 基因剪刀，他們將 NAE1 基因確定為其驅(qū)動程序。通過添加NAE1抑制劑MLN4924來抑制這種耐藥介質(zhì)，不僅恢復了順鉑的作用，而且對腫瘤細胞具有額外的殺傷作用。該研究結(jié)果現(xiàn)已發(fā)表在英國癌癥雜志上。

睪丸癌，也稱為睪丸生殖細胞腫瘤 (TGCT)，是年輕男性中最常見的癌癥類型。當用順鉑治療時，腫瘤細胞停止生長并死亡。這是因為細胞抑制藥物會對遺傳信息的載體 DNA 造成損害，從而使細胞周期停止。

“發(fā)出警報信號‘注意，修理，不要再分開’。”要做到這一點，細胞需要除其他外，所謂的腫瘤抑制基因，這些基因恰恰可以阻止這種損傷，并且在修復之前不會釋放細胞生長，”病理學研究所的 Hubert Schorle 教授說在英國廣播公司。對于睪丸癌，這種化學療法治愈的機會特別高。然而，在一些患者中，腫瘤會產(chǎn)生順鉑耐藥性，這與生存率降低有關。

過度活躍的基因 NAE1 解除了細胞分裂的剎車

為了弄清睪丸癌順鉑耐藥的原因，波恩研究小組使用了 CRISPR 基因剪刀。他們用它們在睪丸癌細胞中激活每個基因一次。然后，他們用順鉑處理轉(zhuǎn)基因細胞培養(yǎng)物，并挑出那些存活下來的細胞，而在這些細胞中，細胞抑制藥物不再有效。

“通過分析這些細胞的 DNA，我們發(fā)現(xiàn)了基因剪刀活躍的位置，并能夠識別出導致順鉑耐藥的基因。除了已知的順鉑耐藥基因外，令我們驚訝的是，我們還發(fā)現(xiàn)了 NAE1 基因，即調(diào)節(jié)劑neddylation 級聯(lián)，”第一作者 Kai Funke 博士說。Schorle教授的學生。

細胞必須能夠精確控制不同蛋白質(zhì)的類型和數(shù)量。除了調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的產(chǎn)生外，控制蛋白質(zhì)的靶向降解也很重要。在這里，neddylation 級聯(lián)標記了注定要降解的蛋白質(zhì)。

“在存在 DNA 損傷的情況下作為細胞生長制動器的腫瘤抑制蛋白似乎是 neddylation 的重要目標。因此，當 neddylation 級聯(lián)過度活躍時，它們會更大程度地降解并且它們的制動效果會提升由于基因 NAE1 上調(diào)，”Schorle 教授解釋說，他也是波恩大學跨學科研究領域 (TRA)“生命與健康”的成員。

標簽：