T細(xì)胞耗竭的分子基礎(chǔ)

我們能存活到成年的原因之一是細(xì)胞殺傷性 T 細(xì)胞通常會(huì)識(shí)別并消除癌細(xì)胞或病原體感染的細(xì)胞。但是，被召喚到腫瘤或感染部位的免疫細(xì)胞長(zhǎng)期過(guò)度活躍可能會(huì)使它們無(wú)力消滅入侵者，這種細(xì)胞狀態(tài)免疫學(xué)家稱(chēng)之為“疲憊”。幸運(yùn)的是，癌癥研究人員正在設(shè)計(jì)有效的免疫療法來(lái)對(duì)抗疲勞并重新激勵(lì)免疫細(xì)胞根除患者的腫瘤。

為了支持這些方法，拉霍亞過(guò)敏和免疫學(xué)研究所 (LJI) 的科學(xué)家 Anjana Rao 博士和 Patrick Hogan 博士正在研究當(dāng)免疫細(xì)胞衰退時(shí)哪些基因會(huì)被激活。他們的新研究發(fā)表在本周的《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》網(wǎng)絡(luò)版上，首先報(bào)告說(shuō)，耗盡的T 細(xì)胞的 DNA 結(jié)構(gòu)與正常細(xì)胞不同。這一發(fā)現(xiàn)促使他們編制了一份候選 DNA 結(jié)合蛋白的更新列表，這些蛋白可能會(huì)驅(qū)動(dòng)免疫細(xì)胞的衰竭程序。這項(xiàng)工作為研究人員提供了可以作為下一代免疫療法一部分的額外因素。

“免疫療法在患者中顯示出真正的有效性，但在某些情況下，有效性是短暫的。”信號(hào)和基因表達(dá)部門(mén)的教授、研究作者霍根說(shuō)。 “為了繼續(xù)在臨床上取得真正的進(jìn)步，我們必須不斷完善這些方法。我們做到這一點(diǎn)的一種方法是了解腫瘤如何阻止免疫細(xì)胞完成其工作。”

為了觀察 T 細(xì)胞如何在腫瘤環(huán)境中失去動(dòng)力，研究小組準(zhǔn)備了兩個(gè)基因工程 T 細(xì)胞群：一個(gè)測(cè)試組可以識(shí)別腫瘤抗原，因此可以通過(guò)長(zhǎng)期暴露于腫瘤(疲勞)而使其失去功能。組)，以及由于不識(shí)別任何腫瘤抗原而保持功能的對(duì)照組。這讓他們能夠比較疲憊的 T 細(xì)胞和完全有能力的 T 細(xì)胞在分子上出現(xiàn)的問(wèn)題。

他們通過(guò)將 T 細(xì)胞注射到患有黑色素瘤的模型小鼠中來(lái)監(jiān)測(cè)每個(gè)測(cè)試組在真實(shí)腫瘤中的表現(xiàn)。兩個(gè)群體都聚集在腫瘤中，但隨著時(shí)間的推移，衰竭組的細(xì)胞開(kāi)始表現(xiàn)出高水平的“衰竭標(biāo)記”(如預(yù)期)，因?yàn)樗鼈兪艿侥[瘤抗原的過(guò)度刺激。這些標(biāo)記物中包括 PD-1，這是一種分子壞分子，因阻斷 T 細(xì)胞的細(xì)胞殺傷能力而臭名昭著(例如，PD-1 抑制劑在兩年前被證明對(duì)某些形式的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤有效，因此登上了新聞?lì)^條)。相比之下，該小組從腫瘤中恢復(fù)的對(duì)照 T 細(xì)胞顯示出低得多的耗竭標(biāo)記水平，僅僅是因?yàn)樗鼈儧](méi)有感知到腫瘤。下一步是識(shí)別精疲力竭組中開(kāi)啟的基因并確定這是如何發(fā)生的。

標(biāo)簽：