我們能存活到成年的原因之一是細胞殺傷性 T 細胞通常會識別并消除癌細胞或病原體感染的細胞。但是，被召喚到腫瘤或感染部位的免疫細胞長期過度活躍可能會使它們無力消滅入侵者，這種細胞狀態(tài)免疫學家稱之為“疲憊”。幸運的是，癌癥研究人員正在設計有效的免疫療法來對抗疲勞并重新激勵免疫細胞根除患者的腫瘤。
為了支持這些方法，拉霍亞過敏和免疫學研究所 (LJI) 的科學家 Anjana Rao 博士和 Patrick Hogan 博士正在研究當免疫細胞衰退時哪些基因會被激活。他們的新研究發(fā)表在本周的《美國國家科學院院刊》網(wǎng)絡版上，首先報告說，耗盡的T 細胞的 DNA 結(jié)構(gòu)與正常細胞不同。這一發(fā)現(xiàn)促使他們編制了一份候選 DNA 結(jié)合蛋白的更新列表，這些蛋白可能會驅(qū)動免疫細胞的衰竭程序。這項工作為研究人員提供了可以作為下一代免疫療法一部分的額外因素。
“免疫療法在患者中顯示出真正的有效性，但在某些情況下，有效性是短暫的。”信號和基因表達部門的教授、研究作者霍根說。 “為了繼續(xù)在臨床上取得真正的進步，我們必須不斷完善這些方法。我們做到這一點的一種方法是了解腫瘤如何阻止免疫細胞完成其工作。”
為了觀察 T 細胞如何在腫瘤環(huán)境中失去動力，研究小組準備了兩個基因工程 T 細胞群：一個測試組可以識別腫瘤抗原，因此可以通過長期暴露于腫瘤(疲勞)而使其失去功能。組)，以及由于不識別任何腫瘤抗原而保持功能的對照組。這讓他們能夠比較疲憊的 T 細胞和完全有能力的 T 細胞在分子上出現(xiàn)的問題。
他們通過將 T 細胞注射到患有黑色素瘤的模型小鼠中來監(jiān)測每個測試組在真實腫瘤中的表現(xiàn)。兩個群體都聚集在腫瘤中，但隨著時間的推移，衰竭組的細胞開始表現(xiàn)出高水平的“衰竭標記”(如預期)，因為它們受到腫瘤抗原的過度刺激。這些標記物中包括 PD-1，這是一種分子壞分子，因阻斷 T 細胞的細胞殺傷能力而臭名昭著(例如，PD-1 抑制劑在兩年前被證明對某些形式的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤有效，因此登上了新聞頭條)。相比之下，該小組從腫瘤中恢復的對照 T 細胞顯示出低得多的耗竭標記水平，僅僅是因為它們沒有感知到腫瘤。下一步是識別精疲力竭組中開啟的基因并確定這是如何發(fā)生的。
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