費城——在晚期慢性淋巴細胞白血病 (CLL) 患者的積極化療方案之后留下了太多“耗盡”的 T 細胞，這使得嵌合抗原受體 (CAR) T 細胞療法的工作更具挑戰(zhàn)性?，F(xiàn)在，賓夕法尼亞大學佩雷??爾曼醫(yī)學院研究人員的一項新研究展示了如何用實驗性小分子抑制劑克服這種類型的阻力并重振這些 T 細胞。
今天在《臨床調(diào)查雜志》在線報道，該團隊展示了這種名為 JQ1 的藥物如何通過抑制所謂的溴結(jié)構(gòu)域和額外末端 (BET) 蛋白來改善 CAR T 細胞功能。研究人員表明，BET 可以破壞 CLL 中 T 細胞中 CAR 的表達和關鍵的乙酰化組蛋白功能。
研究結(jié)果首次證明了這種耐藥機制，并為 CLL 提供了一個急需的靶點，在用 CAR 等細胞療法治療患者時。只有一小部分晚期 CLL 患者對 CAR T 細胞療法有反應——相比之下，80% 的晚期急性淋巴細胞白血病患者對 CAR-T 細胞療法有反應。
“為什么 CAR T 細胞不能在這么多 CLL 患者中完全攻擊癌細胞是一個需要回答的重要問題，以便擴大這些免疫療法在 CLL 和其他癌癥中的應用，”資深作者Joseph A. Fraietta 博士說，賓夕法尼亞大學微生物學助理教授，細胞免疫治療中心成員。“在 CAR T 細胞工程過程中治療這些‘厭戰(zhàn)’T 細胞有可能增強反應，我們在這里展示了。它為一系列非常有希望的后續(xù)步驟奠定了基礎，使包括臨床試驗在內(nèi)的進一步研究合理化，以證明這種方法是安全可行的。”
研究人員使用小分子抑制劑和來自多個先前治療過的患者的 T 細胞和 CD19 CAR T 細胞，證明 BET 蛋白在下調(diào) CAR 表達中起作用，如果被阻斷，可以減少 CAR 細胞 T 細胞耗竭并增加來自淋巴細胞較差的 CLL 患者的 CAR T 細胞的產(chǎn)生。
用 JQ1 治療還增加了各種免疫調(diào)節(jié)細胞因子和趨化因子的水平，此前報道稱這些細胞因子和趨化因子在成功治療期間由 CLL 中的 CAR T 細胞產(chǎn)生。天然免疫細胞和 CAR 細胞的陣列反映了在確實有反應的患者中更常見的細胞。
鑒于通過 BET 抑制觀察到功能失調(diào)的 CLL 患者 CAR T 細胞重振，作者認為將 JQ1 納入細胞工程和擴增過程可能會為患者產(chǎn)生缺陷更少、效力更強的最終 CAR T 細胞。
上述途徑在多大程度上有助于 JQ1 對 CAR T 細胞的影響是研究小組正在進行的調(diào)查的重點。
“這項工作向我們展示了可以教授 T 細胞新技巧，”賓夕法尼亞大學佩雷??爾曼醫(yī)學院癌癥基因治療的芭芭拉和愛德華奈特教授、該研究的合著者布魯斯萊文博士說。“也就是說，可以調(diào)整制造方法來改善 CAR T 細胞功能，這樣原本已經(jīng)耗盡或功能失調(diào)的細胞現(xiàn)在可以重新煥發(fā)活力，并有可能使更多患者獲得比以前更好的臨床反應。”
標簽： 白血病細胞療法
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