抗生素重新用于通過DNA修復(fù)故障殺死癌細(xì)胞

丹娜—法伯癌癥研究所科學(xué)家的實驗室研究表明，一種在 1950 年代開發(fā)并在很大程度上被新藥取代的抗生素，可有效靶向并殺死具有共同遺傳缺陷的癌細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)促使研究人員為腫瘤攜帶異常的患者開啟藥物新生霉素的臨床試驗。

在 Nature Cancer 雜志上的一項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，在實驗室細(xì)胞系和腫瘤模型中，新生霉素選擇性地殺死了具有異常 BRCA1 或 BRCA2 基因的腫瘤細(xì)胞，這些基因有助于修復(fù)受損的 DNA。該藥物甚至在對 PARP 抑制劑耐藥的腫瘤中也有效，PARP 抑制劑已成為具有 DNA 修復(fù)故障的癌癥的主要治療方法。

“PARP 抑制劑代表了治療 BRCA1、BRCA2 或其他參與 DNA 修復(fù)基因缺陷的癌癥的重要進(jìn)展。通過讓腫瘤細(xì)胞積累額外的遺傳損傷，它們基本上使細(xì)胞失去能力并導(dǎo)致它們死亡，”醫(yī)學(xué)博士、蘇珊 F. 史密斯女性癌癥中心和 DNA 損傷和修復(fù)中心主任 Alan D'Andrea 說。丹娜法伯 (Dana-Farber) 和巴黎居里研究所 (Curie Institute) 的藥學(xué)博士 Raphael Ceccaldi 博士和該研究的共同資深作者。“它們對許多患者有效，但癌癥最終會產(chǎn)生耐藥性并再次開始生長。迫切需要能夠克服這種耐藥性的藥物。” 德安德里亞補(bǔ)充道。

BRCA 突變——無論是遺傳的還是獲得性的——在相當(dāng)大比例的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌中都有發(fā)現(xiàn)。當(dāng)兩條研究集中在腫瘤細(xì)胞中的一種關(guān)鍵酶上時，新生霉素在 PARP 抑制劑耐藥性腫瘤中的有效性就出現(xiàn)了。

在 2015 年發(fā)表的一項研究中，D'Andrea 和他的同事發(fā)現(xiàn)，BRCA1 和 -2 基因功能不佳的腫瘤過度依賴一種稱為 POLθ 或 POLQ 的酶的生長和存活。在這項新研究中，他們在 BRCA 缺陷的腫瘤中篩選了數(shù)千種分子——一些是新的，一些用于批準(zhǔn)的藥物——以查看是否有任何對腫瘤生長的影響。篩選是在實驗室細(xì)胞系、類器官(腫瘤組織的三維培養(yǎng)物)和動物模型中進(jìn)行的。

在測試的眾多分子和藥物中，有一種以其殺死腫瘤細(xì)胞同時不傷害正常細(xì)胞的能力而脫穎而出——新生霉素。研究人員非常熟悉新生霉素在細(xì)胞內(nèi)靶向的蛋白質(zhì)——POLQ，特別是稱為 ATPase 結(jié)構(gòu)域的部分。

D'Andrea 說，當(dāng)研究人員查看關(guān)于新生霉素的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)時，他們發(fā)現(xiàn)了一個驚喜。盡管它是作為抗生素開發(fā)和使用的，但在 1990 年代初期已在一項針對難治癌癥患者的臨床試驗中進(jìn)行了測試。雖然大多數(shù)患者沒有從藥物中受益，但少數(shù)患者的癌癥消退或穩(wěn)定。

“當(dāng)時，沒有人知道這種藥物的目標(biāo)是什么，”D'Andrea 評論道。“現(xiàn)在我們這樣做了，因此，我們有跡象表明哪些患者可能會得到它的幫助。”

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