正如發(fā)表在《細胞死亡與分化》雜志上的一項研究報告的那樣，研究人員在特發(fā)性肺纖維化 (IPF) 小鼠模型中逆轉(zhuǎn)了肺纖維化。
給小鼠服用博萊霉素 12 天以建立肺纖維化，然后每天使用 ABT-199 治療直至 21 天，其醫(yī)學形式稱為 Venetoclax，一種經(jīng)美國食品和藥物管理局批準用于治療多種白血病的藥物. 對照博來霉素小鼠肺纖維化并伴有廣泛的膠原沉積。接受 ABT-199 的博來霉素小鼠在 21 天時肺結(jié)構(gòu)正常，沒有膠原沉積。
研究負責人、阿拉巴馬大學伯明翰分校肺、過敏和重癥監(jiān)護醫(yī)學系教授 A. Brent Carter 醫(yī)學博士說，這些結(jié)果表明了一種逆轉(zhuǎn)肺部纖維化重塑的新治療靶點。該研究還由 UAB 醫(yī)學系的第一作者 Linlin Gu 博士領導。
肺纖維化是一種慢性疾病，表現(xiàn)為肺組織異常重塑。特發(fā)性肺纖維化是最常見的肺纖維化形式，三至五年內(nèi)死亡率很高。目前批準的藥物療效有限。
ABT-199 通過在肺中單核細胞衍生的巨噬細胞中誘導細胞凋亡或程序性細胞死亡來發(fā)揮作用。巨噬細胞是大型白細胞，可以吞噬和消化任何沒有健康細胞表面蛋白質(zhì)的物質(zhì)。目標可以包括癌細胞、微生物和細胞碎片。
以前，已知纖維化進展與肺巨噬細胞的細胞凋亡抵抗有關，但對該抵抗的機制知之甚少。此外，現(xiàn)有的教條并沒有指出巨噬細胞是纖維化的參與者。相反，它提出肺泡上皮細胞損傷和細胞凋亡的增加是肺纖維化的起始事件。
細胞凋亡是對生物體構(gòu)成威脅或不再需要的細胞的受調(diào)控的自殺過程。線粒體是細胞的強大細胞器，在細胞凋亡的內(nèi)在途徑中起著關鍵作用。Carter、Gu 和 UAB 的同事——尋求更好地了解肺巨噬細胞如何產(chǎn)生抗凋亡的機制——很快了解到線粒體也在抗凋亡中發(fā)揮關鍵作用。
他們使用肺灌洗液從 IPF 患者中分離出巨噬細胞。他們發(fā)現(xiàn)與沒有 IPF 的人的肺巨噬細胞相比，巨噬細胞線粒體蛋白 Bcl-2(一種細胞凋亡的調(diào)節(jié)劑)顯著增加。在患有肺纖維化的博萊霉素暴露小鼠的肺巨噬細胞中，線粒體 Bcl-2 也升高。
除了博來霉素小鼠肺巨噬細胞線粒體中 Bcl-2 的增加外，Carter 及其同事還發(fā)現(xiàn)兩種蛋白質(zhì)——MCU 和 Cpt1a——表現(xiàn)出類似的表達增加。MCU 蛋白是將鈣帶入線粒體的通道，Cpt1a 是線粒體中的酶，是脂肪酸 β-氧化能量途徑的限速步驟。先前已知 MCU 可調(diào)節(jié)肺巨噬細胞代謝重編程為脂肪酸氧化，并在肺纖維化和細胞凋亡抵抗的進展中起作用。
研究人員發(fā)現(xiàn) Bcl-2 受 MCU 調(diào)控，沉默 MCU 導致肺巨噬細胞線粒體中 Bcl-2 的顯著減少。他們發(fā)現(xiàn) MCU 調(diào)節(jié) Cpt1a 與 Bcl-2 特定結(jié)構(gòu)域的結(jié)合，后者將 Bcl-2 錨定在線粒體中以減弱細胞凋亡。這種相互作用取決于 Cpt1a 活動。
再次觀察 IPF 患者的肺巨噬細胞，他們發(fā)現(xiàn) Cpt1a 和 Bcl-2 的水平之間存在直接相關性;來自不同個體的巨噬細胞中的數(shù)量一前一后地變化。
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