研究指出一種克服結(jié)直腸癌免疫療法耐藥性的策略

波士頓——免疫檢查點(diǎn)抑制劑可釋放針對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)，徹底改變了癌癥治療;然而，這些藥物對(duì)包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的大量患者無(wú)效。由馬薩諸塞州總醫(yī)院 (MGH) 和日內(nèi)瓦大學(xué) (UNIGE) 的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的PNAS上發(fā)表的新研究提供了有關(guān)為什么某些類型的結(jié)直腸癌對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑沒(méi)有反應(yīng)的見(jiàn)解，并提供了克服其耐藥性的策略.

“結(jié)直腸癌是美國(guó)和世界范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，”資深和共同通訊作者 Rakesh K. Jain 博士說(shuō)，他是 MGH 的 EL Steele 腫瘤生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室和 Andrew Werk 的主任哈佛醫(yī)學(xué)院(HMS)放射腫瘤學(xué)庫(kù)克教授。“結(jié)直腸癌患者死亡的一個(gè)主要原因是肝轉(zhuǎn)移的發(fā)展，即癌癥擴(kuò)散到肝臟。”

Jain 解釋說(shuō)，大多數(shù)擴(kuò)散到肝臟的結(jié)直腸癌對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑沒(méi)有反應(yīng)。當(dāng)研究小組將這些結(jié)腸直腸癌細(xì)胞注射到小鼠后腰的皮下時(shí)(研究這些動(dòng)物癌癥最常用的方法)，這些細(xì)胞對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)良好，這與患者身上發(fā)生的情況不同。為了解決這種差異，研究人員決定采取一種被稱為原位(意思是“身體的正常位置”)的方法，將癌細(xì)胞注射到相關(guān)的解剖部位——例如，結(jié)腸，原發(fā)結(jié)直腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)，肝臟，這些細(xì)胞轉(zhuǎn)移的地方。“我們發(fā)現(xiàn)這些結(jié)直腸癌小鼠模型對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有很強(qiáng)的抵抗力，類似于在患者身上看到的情況，”共同通訊作者、醫(yī)學(xué)博士、MGH EL Steele 實(shí)驗(yàn)室副主任、HMS 放射腫瘤學(xué)副教授 Dai Fukumura 說(shuō)。“我們的結(jié)果強(qiáng)調(diào)了癌細(xì)胞生長(zhǎng)的環(huán)境如何影響免疫療法的有效性。此外，最重要的是，他們表明這些原位癌癥模型應(yīng)該用于研究在結(jié)直腸癌患者中觀察到的對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷的抵抗力。”

為了確定肝轉(zhuǎn)移瘤如何抵抗免疫檢查點(diǎn)阻斷，Jain 和他的同事研究了小鼠肝轉(zhuǎn)移瘤中存在的免疫細(xì)胞的組成，并將其與皮下注射的結(jié)直腸癌細(xì)胞的組成進(jìn)行了比較。“我們發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移缺乏某些免疫細(xì)胞——稱為樹(shù)突細(xì)胞——這是激活其他稱為細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞的免疫細(xì)胞所必需的，這些免疫細(xì)胞可以殺死癌細(xì)胞，”主要作者 William W. Ho 博士說(shuō)，一項(xiàng)研究MGH的同事。“我們?cè)诨颊呱砩峡吹搅祟愃频那闆r——他們的肝轉(zhuǎn)移顯示缺乏樹(shù)突狀細(xì)胞和活化的 T 淋巴細(xì)胞。”

當(dāng)該團(tuán)隊(duì)增加肝轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)樹(shù)突狀細(xì)胞的數(shù)量時(shí)(通過(guò)給小鼠一種稱為 Flt3L 的生長(zhǎng)因子)，這種治療導(dǎo)致腫瘤內(nèi)細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞的增加，并使腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑變得敏感。

“我們的研究強(qiáng)調(diào)了原位腫瘤模型在免疫治療研究中的重要性，并強(qiáng)調(diào)了樹(shù)突狀細(xì)胞與有效免疫檢查點(diǎn)阻斷的相關(guān)性，”共同通訊作者、UNIGE 免疫學(xué)教授 Mikael J. Pittet 博士說(shuō)。“它還指出了開(kāi)發(fā)可有效控制耐藥性結(jié)直腸癌的新療法的可能性。例如，F(xiàn)lt3L 和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合是一種有趣的治療選擇，值得在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。”

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