得益于科學家使用強大顯微鏡技術的革命，在過去的12個月里，蛋白質(zhì)在理解基于淀粉樣蛋白的疾病(如阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病和帕金森氏病)方面邁出了重要的一步。高倍顯微鏡使用電子而不是光來“看到”置于其下的樣品的實際形狀，而接近原子水平的細節(jié)直到最近才被英國科學家所接受。
英國在低溫電子顯微鏡上投入了大量資金來改變游戲規(guī)則，但英國大學和研究機構中仍有不到25種數(shù)百萬英鎊的儀器。利茲大學的兩個工具，由大學本身和韋爾科姆資助，是英格蘭北部唯一類似的工具。它們已經(jīng)證明了它們作為科學家在一些研究項目中使用它們的關鍵工具的價值，但它們剛剛取得了最大的成功：揭示了淀粉樣蛋白的結構——體內(nèi)異常蛋白質(zhì)的積累，這將導致疾病。
世界上研究這類蛋白質(zhì)的優(yōu)質(zhì)圖像和結構不到10種，因此利茲的研究為科學家理解蛋白質(zhì)如何形成聚集體以及它們?nèi)绾未俪傻矸蹣拥鞍准膊∽龀隽司薮筘暙I。利茲科學家展示的蛋白質(zhì)聚集體的圖像和三維結構——長而扭曲的纖維的形成——已經(jīng)發(fā)表在《自然通訊》雜志上。所涉及的蛋白質(zhì)-2-微球蛋白-通常參與健康的免疫系統(tǒng)，但在長期透析的人群中，它可以組裝成引起疼痛的淀粉樣纖維。當它們生活在人類關節(jié)中時，它們可能會導致骨關節(jié)炎。
預計這些研究成果將被國際藥物制造商和研究團體使用，他們努力為所有類型的淀粉樣蛋白疾病提供治療。阿斯特伯里大學結構與分子生物學中心的賈芳拉德福德法默茲奇教授、FRS教授和尼爾蘭森教授領導了為期五年的蛋白質(zhì)纖維成像項目，并展示了他們的三維結構。
這一對得到了利茲同事的支持，喬希博德曼當時是生物化學專業(yè)的本科生。這項研究還涉及與麻省理工學院的鮑勃格里芬教授的長期合作，他專門研究另一種先進的生物分析方法——固態(tài)核磁共振。拉德福德教授說：“自從第一臺電子顯微鏡拍攝淀粉樣蛋白照片以來的60年里，由于低溫電子顯微鏡的現(xiàn)代進步，科學家們已經(jīng)從使用模糊的低分辨率圖像發(fā)展到清晰的3D圖像和我們剃刀的結構。
“現(xiàn)在我們已經(jīng)確切地知道了每個扭結點和蛋白質(zhì)點的位置，我們可能能夠開發(fā)出能緊緊鎖住它或破壞它的化合物，并找出纖維是如何導致疾病的。這相當于試圖把兩個氣球粘在一起，讓兩個齒輪完美地相互轉(zhuǎn)動。她補充說：“我們使用低溫電子顯微鏡不僅揭示了淀粉樣蛋白的形狀和結構，還展示了它們是如何相互交織的，比如繩索中的支架，從而形成更大的成分。知道如何處理它們是非常重要的。"
Ranson教授說：“直到大約一年前，科學家們還不知道這個結構看起來或多或少像一個梯子，但現(xiàn)在我們已經(jīng)證明，它比那個復雜得多。現(xiàn)在我們開始看到不同的蛋白質(zhì)是如何折疊成不同的形狀，以及它們是如何隨著引起的每種疾病而變化的?！蔽覀儼l(fā)現(xiàn)的額外細節(jié)意味著我們可以開始了解這些蛋白質(zhì)的致病性。
他補充道：“淀粉樣纖維也具有鋼鐵般的強度，現(xiàn)在我們知道了它們的結構。我們也許能夠通過它們的結構制造新的生物材料。這是低溫電子顯微鏡可以補充的一個很好的例子。好處。”了解利茲研究人員提供的詳細蛋白質(zhì)結構，并測量不同類型的淀粉樣和不同患者之間的差異，也可以使醫(yī)生證明誰的風險最大，這意味著治療可以針對最需要的人。
科學界的下一步是開始識別和開發(fā)抑制劑——能夠控制蛋白質(zhì)組裝成淀粉樣蛋白的化合物。拉德福德教授從韋爾科姆獲得了近200萬英鎊來實施這一發(fā)展階段。在將藥物推向市場之前，仍需要進一步的實驗室測試、臨床試驗、監(jiān)管部門的批準以及藥物開發(fā)商的參與，但在圖像清晰度和對淀粉樣蛋白折疊結構的理解方面取得的重大進展標志著一個重大飛躍。
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