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人類(lèi)大腦發(fā)育的新基因組圖譜

導(dǎo)讀 2020年6月30日,美國(guó)加州舊金山——為了使人類(lèi)胚胎的新生大腦發(fā)育成為控制人類(lèi)意識(shí)的復(fù)雜器官,需要仔細(xì)調(diào)整遺傳事件的順序;在一首精確的

2020年6月30日,美國(guó)加州舊金山——為了使人類(lèi)胚胎的新生大腦發(fā)育成為控制人類(lèi)意識(shí)的復(fù)雜器官,需要仔細(xì)調(diào)整遺傳事件的順序;在一首精確的交響樂(lè)中,數(shù)百個(gè)基因被激活和失活。這些基因的突變會(huì)破壞交響樂(lè)的分子工具。如果它們出現(xiàn)在對(duì)大腦發(fā)育至關(guān)重要的基因中,它們可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病,如自閉癥和癲癇。長(zhǎng)期以來(lái),研究人員一直試圖了解基因組調(diào)控區(qū)(即導(dǎo)體而不是儀器)的突變?nèi)绾问惯@一過(guò)程出錯(cuò)。

目前,格拉德斯通研究所和加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)威爾神經(jīng)科學(xué)研究所的研究人員已經(jīng)建立了一個(gè)全面的與人類(lèi)胚胎腦發(fā)育相關(guān)的基因組調(diào)控區(qū)域的區(qū)域特異性圖譜。

格拉德斯通數(shù)據(jù)科學(xué)和生物技術(shù)研究所所長(zhǎng)凱蒂波拉德博士說(shuō):“這為我們提供了一些具有豐富數(shù)據(jù)的可搜索的人腦圖譜。”"這是探索神經(jīng)發(fā)育障礙潛在生物學(xué)的一個(gè)有價(jià)值的工具."

波拉德和UCSF大學(xué)精神病學(xué)教授約翰魯賓斯坦是這項(xiàng)新研究的資深作者,這項(xiàng)研究發(fā)表在《細(xì)胞》在線雜志上。

只有大約2%的人類(lèi)基因組會(huì)編碼實(shí)際的基因。基因組的其余大部分包含調(diào)節(jié)元件,即控制這些基因何時(shí)何地被激活的導(dǎo)體。例如,對(duì)肝功能的某些方面很重要的基因不需要在腦細(xì)胞中打開(kāi),因此需要不同的調(diào)節(jié)元件來(lái)控制這些組織中的基因表達(dá)。

當(dāng)研究人員分析神經(jīng)發(fā)育障礙患者的DNA時(shí),他們通常會(huì)在DNA序列中發(fā)現(xiàn)幾十個(gè)甚至上百個(gè)自然變異。然而,這些變異體中只有少數(shù)可能與疾病本身有關(guān),因此很難確定重要的變異體。

UCSF威爾神經(jīng)科學(xué)研究所的博士后研究員艾琳馬肯索夫-帕帕迪米特里烏博士說(shuō):“許多基因組仍然是如此廣闊和神秘,因?yàn)槲覀儾恢阑蚪M的哪些部分在哪些組織中起作用。”——本文第一作者。

在這項(xiàng)新研究中,研究人員研究了人類(lèi)大腦發(fā)育的一部分,即端腦。這個(gè)區(qū)域包含負(fù)責(zé)感覺(jué)處理、自主運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言和交流的結(jié)構(gòu)。

研究小組利用了這樣一個(gè)事實(shí),即在細(xì)胞內(nèi)部,基因組緊密纏繞成致密的結(jié)構(gòu),即染色質(zhì)。這種三維結(jié)構(gòu)通過(guò)暴露細(xì)胞功能所需的調(diào)節(jié)性脫氧核糖核酸片段,揭示了任何給定細(xì)胞基因組的重要部分。該團(tuán)隊(duì)使用了一種叫做ATAC序列的技術(shù),從胚胎腦細(xì)胞中切割出暴露的脫氧核糖核酸。通過(guò)分析這些切割是在哪里進(jìn)行的,他們可以猜測(cè)基因組的哪些部分是暴露的,并且可能包含重要的調(diào)控區(qū)域。

他們最初的實(shí)驗(yàn)揭示了發(fā)育中的腦細(xì)胞中有超過(guò)103,000個(gè)開(kāi)放的染色質(zhì)區(qū)域。為了縮小范圍,研究人員轉(zhuǎn)向機(jī)器學(xué)習(xí)。他們編寫(xiě)了一個(gè)計(jì)算機(jī)程序,利用已知的調(diào)節(jié)脫氧核糖核酸的信息來(lái)幫助識(shí)別腦細(xì)胞特有的模式。

格拉德斯通的研究科學(xué)家、第一篇論文的第一作者肖恩沃倫博士說(shuō):“我們希望將最初的清單縮小到最有可能對(duì)調(diào)節(jié)大腦發(fā)育至關(guān)重要的一小部分?!?

例如,如果一個(gè)調(diào)節(jié)區(qū)域類(lèi)似于一個(gè)已知只在四肢或肺部活躍的區(qū)域,那么機(jī)器學(xué)習(xí)程序?qū)⒌贸鼋Y(jié)論,它不是大腦特異性增強(qiáng)子。最后,該小組提出了一組約19000個(gè)基因組調(diào)控區(qū),這些調(diào)控區(qū)有望在大腦發(fā)育中發(fā)揮作用。

為了展示新數(shù)據(jù)集的實(shí)用性,研究人員仔細(xì)觀察了出現(xiàn)在新圖譜集中的基因組的兩個(gè)部分,這兩個(gè)部分以前與自閉癥和癲癇有關(guān)。他們證明了DNA序列確實(shí)在腦細(xì)胞中起到了增強(qiáng)子的作用,并且它們具有開(kāi)啟基因的能力。

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