2020年6月30日，美國加州舊金山——為了使人類胚胎的新生大腦發(fā)育成為控制人類意識的復雜器官，需要仔細調(diào)整遺傳事件的順序；在一首精確的交響樂中，數(shù)百個基因被激活和失活。這些基因的突變會破壞交響樂的分子工具。如果它們出現(xiàn)在對大腦發(fā)育至關(guān)重要的基因中，它們可能會導致神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如自閉癥和癲癇。長期以來，研究人員一直試圖了解基因組調(diào)控區(qū)(即導體而不是儀器)的突變?nèi)绾问惯@一過程出錯。
目前，格拉德斯通研究所和加州大學舊金山分校(UCSF)威爾神經(jīng)科學研究所的研究人員已經(jīng)建立了一個全面的與人類胚胎腦發(fā)育相關(guān)的基因組調(diào)控區(qū)域的區(qū)域特異性圖譜。
格拉德斯通數(shù)據(jù)科學和生物技術(shù)研究所所長凱蒂波拉德博士說：“這為我們提供了一些具有豐富數(shù)據(jù)的可搜索的人腦圖譜?！?這是探索神經(jīng)發(fā)育障礙潛在生物學的一個有價值的工具."
波拉德和UCSF大學精神病學教授約翰魯賓斯坦是這項新研究的資深作者，這項研究發(fā)表在《細胞》在線雜志上。
只有大約2%的人類基因組會編碼實際的基因。基因組的其余大部分包含調(diào)節(jié)元件，即控制這些基因何時何地被激活的導體。例如，對肝功能的某些方面很重要的基因不需要在腦細胞中打開，因此需要不同的調(diào)節(jié)元件來控制這些組織中的基因表達。
當研究人員分析神經(jīng)發(fā)育障礙患者的DNA時，他們通常會在DNA序列中發(fā)現(xiàn)幾十個甚至上百個自然變異。然而，這些變異體中只有少數(shù)可能與疾病本身有關(guān)，因此很難確定重要的變異體。
UCSF威爾神經(jīng)科學研究所的博士后研究員艾琳馬肯索夫-帕帕迪米特里烏博士說：“許多基因組仍然是如此廣闊和神秘，因為我們不知道基因組的哪些部分在哪些組織中起作用?！薄疚牡谝蛔髡?。
在這項新研究中，研究人員研究了人類大腦發(fā)育的一部分，即端腦。這個區(qū)域包含負責感覺處理、自主運動、語言和交流的結(jié)構(gòu)。
研究小組利用了這樣一個事實，即在細胞內(nèi)部，基因組緊密纏繞成致密的結(jié)構(gòu)，即染色質(zhì)。這種三維結(jié)構(gòu)通過暴露細胞功能所需的調(diào)節(jié)性脫氧核糖核酸片段，揭示了任何給定細胞基因組的重要部分。該團隊使用了一種叫做ATAC序列的技術(shù)，從胚胎腦細胞中切割出暴露的脫氧核糖核酸。通過分析這些切割是在哪里進行的，他們可以猜測基因組的哪些部分是暴露的，并且可能包含重要的調(diào)控區(qū)域。
他們最初的實驗揭示了發(fā)育中的腦細胞中有超過103，000個開放的染色質(zhì)區(qū)域。為了縮小范圍，研究人員轉(zhuǎn)向機器學習。他們編寫了一個計算機程序，利用已知的調(diào)節(jié)脫氧核糖核酸的信息來幫助識別腦細胞特有的模式。
格拉德斯通的研究科學家、第一篇論文的第一作者肖恩沃倫博士說：“我們希望將最初的清單縮小到最有可能對調(diào)節(jié)大腦發(fā)育至關(guān)重要的一小部分?！?
例如，如果一個調(diào)節(jié)區(qū)域類似于一個已知只在四肢或肺部活躍的區(qū)域，那么機器學習程序?qū)⒌贸鼋Y(jié)論，它不是大腦特異性增強子。最后，該小組提出了一組約19000個基因組調(diào)控區(qū)，這些調(diào)控區(qū)有望在大腦發(fā)育中發(fā)揮作用。
為了展示新數(shù)據(jù)集的實用性，研究人員仔細觀察了出現(xiàn)在新圖譜集中的基因組的兩個部分，這兩個部分以前與自閉癥和癲癇有關(guān)。他們證明了DNA序列確實在腦細胞中起到了增強子的作用，并且它們具有開啟基因的能力。
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