解讀基因調(diào)控復(fù)雜性的模型

SysGenetiX項(xiàng)目(UNIGE/UNIL)旨在研究調(diào)控元件及其與基因的相互作用，最終目標(biāo)是了解使某些人比其他人更有可能表現(xiàn)出特定疾病的機(jī)制。通過(guò)研究細(xì)胞中的染色質(zhì)修飾，科學(xué)家已經(jīng)確定了這些調(diào)控元件的結(jié)構(gòu)，并且可以模擬它們?cè)谡麄€(gè)基因組中的相互作用如何影響基因調(diào)控和疾病風(fēng)險(xiǎn)。

不僅僅是基因本身，基因的表達(dá)、地點(diǎn)和時(shí)間也決定了我們的生物學(xué)特征——我們的表型。如果基因表達(dá)受多種調(diào)控因素控制，最終會(huì)控制哪一種？基因變異如何影響他們？由日內(nèi)瓦大學(xué)(UNIGE)和瑞士洛桑大學(xué)(UNIL)合作領(lǐng)導(dǎo)的SysGenetiX項(xiàng)目旨在研究這些調(diào)控元件及其與基因的相互作用。最終目的是了解使一些人比其他人更有可能表現(xiàn)出特定疾病的機(jī)制。通過(guò)研究約300個(gè)細(xì)胞的染色質(zhì)修飾(即基因組是如何“包裝”的)，來(lái)自日內(nèi)瓦和洛桑的科學(xué)家不僅確定了這些調(diào)控元件的結(jié)構(gòu)，還模擬了它們?cè)谡麄€(gè)基因組中的相互作用如何影響基因調(diào)控和疾病風(fēng)險(xiǎn)。開創(chuàng)性的閱讀方法論科學(xué)將塑造未來(lái)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。

Emmanouil Dermitzakis，UNIGE醫(yī)學(xué)院遺傳醫(yī)學(xué)與發(fā)展系教授，2030年健康基因組中心主任，SysGenetiX項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，是基因變異的基因調(diào)控專家。他解釋了這項(xiàng)工作的新方法：“我們不僅僅研究基因表達(dá)水平——這種策略只能給出部分圖片——而是關(guān)注染色質(zhì)，染色質(zhì)似乎是調(diào)控的中間分子成分?！比旧|(zhì)是DNA、RNA和蛋白質(zhì)的復(fù)合體，在細(xì)胞周期的關(guān)鍵階段起著保護(hù)DNA的重要作用。因此，染色質(zhì)修飾介導(dǎo)表達(dá)因子的功能，最終調(diào)節(jié)基因表達(dá)。通過(guò)測(cè)量染料質(zhì)譜中調(diào)節(jié)元素的活性，

“在過(guò)去的研究中，我們?cè)谝粋€(gè)更集中的環(huán)境中測(cè)試了我們的方法，”德米特扎基斯教授的實(shí)驗(yàn)室研究員、這項(xiàng)工作的第一作者奧利維耶德拉尼奧(Olivier Delaneau)說(shuō)?！斑@一次，我們想研究大樣本的染料質(zhì)譜，這樣我們就可以了解遺傳變異是如何在群體水平上影響染色質(zhì)變異的，然后將這種變異傳遞給基因表達(dá)。所有這些數(shù)據(jù)都可以用來(lái)構(gòu)建穩(wěn)健的模型激活機(jī)制和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并理解影響基因表達(dá)或不表達(dá)的因素。”

我們基因組的基石

染料質(zhì)譜分析使科學(xué)家們有了第一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)。UNIL生物系整合基因組學(xué)中心教授Alexandre Reymond描述道：“調(diào)控活動(dòng)似乎是以完全獨(dú)立的區(qū)塊組織的，同一基因組區(qū)域的一系列調(diào)控元件同時(shí)處于高或低的位置。和醫(yī)學(xué)，他們將共同領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)工作?！盎驑?lè)高積木里的調(diào)控元件好像粘在一起了！”其他遺傳學(xué)家已經(jīng)確定，一個(gè)相當(dāng)大的結(jié)構(gòu)——稱為“拓?fù)浣Y(jié)合域”或TAD——在基因調(diào)控中起作用。然而，這里確定的“區(qū)塊”(名為CRD)的大小要小得多，因此可以定義更精細(xì)的基因表達(dá)分辨率圖。

為了了解它們的功能，科學(xué)家建立了特定的模型來(lái)測(cè)量遺傳變異如何影響這些結(jié)構(gòu)，從而增加或減少基因活動(dòng)。通過(guò)納入數(shù)百個(gè)樣本，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)遺傳變異不僅增加或減少基因表達(dá)，還具有改變這些區(qū)塊結(jié)構(gòu)的能力，例如將一個(gè)區(qū)塊分成兩個(gè)完全分離的結(jié)構(gòu)。通過(guò)這樣做，他們改變了調(diào)控模式，從而改變了基因表達(dá)。

采取地方行動(dòng)，實(shí)現(xiàn)全球影響力。

“DNA不是細(xì)胞核中的二維結(jié)構(gòu)；它需要從三個(gè)(或更多)維度來(lái)理解，”埃馬努伊爾德米特扎吉斯強(qiáng)調(diào)。“根據(jù)傳統(tǒng)的基因調(diào)控模型，基因增強(qiáng)子必須位于同一基因組區(qū)域的基因附近。相反，我們的模型顯示調(diào)控元件可能位于另一條染色體上。因?yàn)榧?xì)胞核的三維結(jié)構(gòu)將區(qū)域聚集在一起，我們23條染色體中的任何一條都可能跨越區(qū)域，“交叉調(diào)節(jié)中心”將影響任何地方的基因?！?

遺傳學(xué)家可以創(chuàng)建統(tǒng)計(jì)模型來(lái)顯示哪些遺傳變異影響哪些染色質(zhì)阻斷，從而影響整個(gè)基因組中的多個(gè)基因。此外，如果基因突變的鑒定相對(duì)容易觀察，那么位于非編碼DNA中的調(diào)控元件相同就更成問(wèn)題?！笆聦?shí)上，因?yàn)槲覀儾涣私馑麄兊摹罢Z(yǔ)法”，很難確定這種突變是否有影響，是積極的還是消極的。通過(guò)將它們結(jié)合在一起，我們可以設(shè)計(jì)一種方法來(lái)搜索非編碼區(qū)域中的罕見(jiàn)變體?！眾W利維爾德拉諾解釋道?！斑@是我們第一次為非編碼DNA中的復(fù)雜疾病負(fù)擔(dān)提供了一個(gè)框架。”

構(gòu)建模型來(lái)解讀復(fù)雜性。

這項(xiàng)工作由Dermitzakis教授和Reymond教授牽頭，UNIGE醫(yī)學(xué)院Stylianos Antonarakis教授牽頭，是基因調(diào)控分析的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。通過(guò)將基因組的復(fù)雜性整合到單一模型中，科學(xué)家提供了整個(gè)基因組中所有調(diào)控元件的關(guān)聯(lián)樹?！叭缓螅梢詫?duì)樹的每個(gè)節(jié)點(diǎn)進(jìn)行分析，以總結(jié)該節(jié)點(diǎn)的影響以及以下所有可能與某個(gè)表型相關(guān)的調(diào)控元件的變異性R。

dquo;表示Alexandre Reymond。這種結(jié)構(gòu)允許減少假設(shè)的數(shù)量，并且在遺傳變異對(duì)基因組功能的影響的研究中開辟了一個(gè)全新的世界。此外，建模復(fù)雜性以確定特定因素 - 遺傳或環(huán)境 - 如何影響某人的疾病風(fēng)險(xiǎn)或表現(xiàn)正是“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的意思。作者總結(jié)道：“我們?cè)绞墙忾_復(fù)雜性，就越容易發(fā)現(xiàn)我們正在尋找的東西。”

該項(xiàng)目是SystemsX(瑞士系統(tǒng)生物學(xué)研究計(jì)劃)的一部分，該計(jì)劃是一項(xiàng)大型公共研究計(jì)劃，側(cè)重于基礎(chǔ)生物學(xué)研究的廣泛主題領(lǐng)域。