許多人被迫形成具有侵襲性血液學(xué)癌癥的急性髓系白血病(AML)，并且存活了不到五年。唯一的治療方法——骨髓移植——往往不適合這些患者?，F(xiàn)在，一個國際科學(xué)家團(tuán)隊報告了一個長期被忽視的白血病細(xì)胞的內(nèi)部機(jī)制——自然細(xì)胞生物學(xué)中的剪接體，他們在那里發(fā)現(xiàn)了一種叫做IRAK4的過度活躍的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)可以在細(xì)胞中引起致癌性發(fā)熱。
當(dāng)他們在實驗室測試中靶向過度活躍的IRAK4以阻斷其在AML細(xì)胞中的功能時，以及在移植到免疫抑制小鼠的患者的AML細(xì)胞中，實驗治療導(dǎo)致白血病細(xì)胞顯著減少。根據(jù)多機(jī)構(gòu)研究的高級研究員、辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心癌癥和血液學(xué)研究所的一部分Daniel Starczynowski博士的說法，它還延長了動物模型的壽命。
在這項研究和實驗室的其他項目中，Starczynowki和他的同事正在測試現(xiàn)有的藥物，這些藥物可以靶向白血病細(xì)胞中過度活躍的IRAK4。他們還開發(fā)了一種前瞻性藥物，可以更有效地抑制過度活躍的IRAK4，以治療急性髓細(xì)胞白血病及其前體骨髓增生異常綜合征(MDS)。
Starczynowski說，通過額外的臨床前研究和開發(fā)，研究人員希望在幾年內(nèi)為AML患者的初步臨床試驗準(zhǔn)備他們未命名的IRAK4抑制劑。他說急需新的治療方法。
“我們能為這些病人做的很少。即使是在開發(fā)過程中被快速跟蹤的新藥，也可能只有6個月的生存期，”Starczynowski說?！爸委熯x擇是骨髓移植，但這些患者大多不合格。該領(lǐng)域非?？释軌驇椭@些患者的東西?！?
研究人員表示，這項研究的結(jié)果，包括IRAK4抑制劑的使用，可能會影響大約20%的AML-MDS患者。但他們說這很重要。現(xiàn)在，他們知道更仔細(xì)地觀察這個看似模糊的微小分子機(jī)器——細(xì)胞核中的剪接體——它創(chuàng)造了一種發(fā)現(xiàn)基因編碼錯誤的方法，這將導(dǎo)致急性髓細(xì)胞白血病的其他亞群依賴過度活躍的IRAK4。
剪接體測序
雖然肉眼看不見，但拼接體非常重要。在切割和剪接過程中，剪接體編輯不必要的RNA編碼片段，稱為內(nèi)含子或外顯子。然后它將松散切割的核糖核酸末端拼接在一起，這樣特定的蛋白質(zhì)就可以正確地完成它們的工作。
然而，在AML細(xì)胞中，有一種叫做U2AF1的基因突變，導(dǎo)致RNA剪接錯誤。當(dāng)U2AF1正常工作時，正確切割的RNA末端會粘在一起。然而，當(dāng)突變體U2AF1產(chǎn)生不正確形成的IRAK4 RNA分子時，它會產(chǎn)生一種IRAK4蛋白，其額外的編碼序列被稱為IRAK4-L(或長)。它們共同劫持了先天免疫系統(tǒng)的分子過程，引發(fā)了骨髓血細(xì)胞的腫瘤發(fā)生。
全球努力
這項研究包括第一作者莫莉史密斯，一名研究生和Starczynowski實驗室的成員。這項研究由美國的八所大學(xué)和英國的牛津大學(xué)進(jìn)行。對IRAK4的關(guān)注始于五年前，當(dāng)時辛辛那提的兒童癌癥生物學(xué)家Kakajan Morof正在進(jìn)行一個單獨的研究項目——他注意到，每當(dāng)他分析患者的癌細(xì)胞時，他都會看到高水平的IRAK4蛋白有額外的編碼序列。
當(dāng)科穆羅夫和斯塔奇諾夫斯基碰巧在工作走廊相遇時，他們啟動了一個新項目，其中包括辛辛那提兒童生物信息學(xué)家內(nèi)森薩洛莫尼斯博士和高拉夫喬德里博士，以及阿爾伯特愛因斯坦學(xué)院的醫(yī)學(xué)博士阿米特維爾馬。紐約布朗克斯的醫(yī)學(xué)。
此外，還有來自美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)、辛辛那提大學(xué)和圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)部的研究人員。利用生物信息學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)，該團(tuán)隊可以將實驗室白血病模型的生物學(xué)測試與基因測序數(shù)據(jù)的全局分析相結(jié)合。他們還可以分析美國國立衛(wèi)生研究院巨大的癌癥基因組圖譜中的數(shù)據(jù)，這基本上是一個與癌癥相關(guān)的所有基因(和已知的相關(guān)過程)的數(shù)字百科全書。
因為臨床前的結(jié)果來自細(xì)胞系和小鼠模型的實驗，研究人員小心翼翼地強(qiáng)調(diào)，他們的研究結(jié)果可能不會在臨床上轉(zhuǎn)化為人類患者。然而，研究人員表示，他們已經(jīng)受到足夠的鼓勵來設(shè)計新的和潛在有效的靶向治療，因為在血液癌癥中很少有這樣的選擇。
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