平板中的細(xì)菌療法

工程菌可以智能感知和響應(yīng)從感染到癌癥的疾病狀態(tài)，這已成為合成生物學(xué)的一個(gè)有前途的焦點(diǎn)?；蚬こ坦ぞ叩目焖侔l(fā)展使研究人員能夠“編程”細(xì)胞來(lái)執(zhí)行各種復(fù)雜的任務(wù)。例如，基因網(wǎng)絡(luò)可以連接在一起形成一個(gè)基因回路，在這個(gè)回路中，細(xì)胞可以被設(shè)計(jì)成感知環(huán)境并調(diào)節(jié)其行為或產(chǎn)生反應(yīng)的分子。

最近的研究發(fā)現(xiàn)，許多細(xì)菌選擇性地在體內(nèi)定居腫瘤，這促使科學(xué)家將它們?cè)O(shè)計(jì)成可編程的載體，換句話說(shuō)，就是提供抗癌治療的生物“機(jī)器人”。研究人員還在開(kāi)發(fā)新的“智能”藥物，通過(guò)編程細(xì)菌來(lái)解決其他疾病，如胃腸道疾病和感染。推廣這種“活藥”的關(guān)鍵是確定治療的最佳候選藥物。

然而，盡管目前的合成生物學(xué)工具可以產(chǎn)生大量的程序性細(xì)胞，但研究人員依賴于基于動(dòng)物的測(cè)試來(lái)大大限制可以測(cè)試的治療方法的數(shù)量和速度。事實(shí)上，快速為人類(lèi)設(shè)計(jì)新療法的能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了動(dòng)物試驗(yàn)的吞吐量，從而成為臨床翻譯的主要瓶頸。

哥倫比亞工程公司的研究人員今天在PNAS報(bào)告說(shuō)，他們已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一種系統(tǒng)，使他們能夠在培養(yǎng)皿的微組織中研究幾十到幾百個(gè)程序性細(xì)菌，從而將研究時(shí)間從幾個(gè)月縮短到幾天。作為概念的證明，他們專注于通過(guò)使用被稱為腫瘤球體的微腫瘤來(lái)測(cè)試程序性抗腫瘤細(xì)菌。他們稱之為“細(xì)菌球狀體共培養(yǎng)”的BSCC技術(shù)的速度和高通量使腫瘤球狀體中的細(xì)菌能夠穩(wěn)定生長(zhǎng)，從而實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期研究。該方法也可用于其他細(xì)菌種類(lèi)和細(xì)胞類(lèi)型。由生物醫(yī)學(xué)工程助理教授塔爾達(dá)尼諾領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)表示，據(jù)他們所知，

視頻：https://https://youtu . be/fBMiMXqcvaU

“我們對(duì)BSCC的效率非常滿意，并認(rèn)為它將真正加速工程菌療法的臨床應(yīng)用，”Danino說(shuō)?！巴ㄟ^(guò)結(jié)合自動(dòng)化和機(jī)器人技術(shù)，BSCC可以測(cè)試大量的治療方法，找到有效的治療方法。因?yàn)锽SCC被廣泛使用，我們可以修改系統(tǒng)來(lái)測(cè)試人體樣本和其他疾病。例如，它將通過(guò)在菜肴中創(chuàng)建患者的癌癥來(lái)幫助我們個(gè)性化醫(yī)療，并快速確定針對(duì)特定個(gè)人的最佳治療計(jì)劃。"

研究人員知道，雖然許多細(xì)菌可以在腫瘤中生長(zhǎng)，但由于那里的免疫系統(tǒng)降低，細(xì)菌會(huì)在免疫系統(tǒng)活躍的腫瘤外被殺死。受這一機(jī)制的啟發(fā)，他們尋找一種能夠在體外模仿細(xì)菌“殺滅”效果的抗菌劑。

他們達(dá)成協(xié)議，使用抗生素慶大霉素在體內(nèi)培養(yǎng)類(lèi)似腫瘤的細(xì)菌。利用BSCC，他們很快測(cè)試了各種程序性抗癌細(xì)菌療法，包括各種類(lèi)型的細(xì)菌、遺傳線路和治療有效載荷。

這篇論文的主要作者Tetsuhiro Harimoto說(shuō)：“我們使用3D多細(xì)胞球體，因?yàn)樗鼈兛偨Y(jié)了在人體中發(fā)現(xiàn)的條件，例如氧氣和營(yíng)養(yǎng)梯度——這些在傳統(tǒng)的2D單層細(xì)胞培養(yǎng)中是無(wú)法產(chǎn)生的。達(dá)尼諾實(shí)驗(yàn)室博士生?！按送?，3D球體為細(xì)菌在其核心生存提供了足夠的空間，就像細(xì)菌在體內(nèi)定植腫瘤一樣，這是我們?cè)?D單層培養(yǎng)中做不到的。此外，制作大量3D球體并使其適應(yīng)高通量篩選也很容易。”

該團(tuán)隊(duì)使用BSCC的高通量系統(tǒng)來(lái)快速表征編程細(xì)菌池，然后快速縮小治療用途的最佳候選。他們利用新型細(xì)菌毒素毒素，結(jié)合減毒細(xì)菌鼠傷寒沙門(mén)氏菌的最佳藥物傳遞基因回路，找到了一種治療結(jié)腸癌的有效方法。他們還發(fā)現(xiàn)了一種新的細(xì)菌療法組合，可以進(jìn)一步提高抗癌療效。

研究人員將他們的BSCC結(jié)果與動(dòng)物模型中的結(jié)果進(jìn)行了比較，并在這些模型中發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的細(xì)菌行為。他們還發(fā)現(xiàn)，他們的最佳候選藥物theta毒素比過(guò)去創(chuàng)造的療法更有效，這證明了BSCC高通量篩查的力量。

雖然達(dá)尼諾的研究團(tuán)隊(duì)在這項(xiàng)研究中專注于癌癥治療，但他們希望將BSCC擴(kuò)展到代表各種疾病的細(xì)菌治療，包括胃腸道疾病和感染。他們的最終目標(biāo)是在世界各地的診所使用這些新的細(xì)菌療法。

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