工程菌可以智能感知和響應(yīng)從感染到癌癥的疾病狀態(tài)，這已成為合成生物學(xué)的一個(gè)有前途的焦點(diǎn)。基因工程工具的快速發(fā)展使研究人員能夠“編程”細(xì)胞來執(zhí)行各種復(fù)雜的任務(wù)。例如，基因網(wǎng)絡(luò)可以連接在一起形成一個(gè)基因回路，在這個(gè)回路中，細(xì)胞可以被設(shè)計(jì)成感知環(huán)境并調(diào)節(jié)其行為或產(chǎn)生反應(yīng)的分子。
最近的研究發(fā)現(xiàn)，許多細(xì)菌選擇性地在體內(nèi)定居腫瘤，這促使科學(xué)家將它們設(shè)計(jì)成可編程的載體，換句話說，就是提供抗癌治療的生物“機(jī)器人”。研究人員還在開發(fā)新的“智能”藥物，通過編程細(xì)菌來解決其他疾病，如胃腸道疾病和感染。推廣這種“活藥”的關(guān)鍵是確定治療的最佳候選藥物。
然而，盡管目前的合成生物學(xué)工具可以產(chǎn)生大量的程序性細(xì)胞，但研究人員依賴于基于動物的測試來大大限制可以測試的治療方法的數(shù)量和速度。事實(shí)上，快速為人類設(shè)計(jì)新療法的能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了動物試驗(yàn)的吞吐量，從而成為臨床翻譯的主要瓶頸。
哥倫比亞工程公司的研究人員今天在PNAS報(bào)告說，他們已經(jīng)開發(fā)出一種系統(tǒng)，使他們能夠在培養(yǎng)皿的微組織中研究幾十到幾百個(gè)程序性細(xì)菌，從而將研究時(shí)間從幾個(gè)月縮短到幾天。作為概念的證明，他們專注于通過使用被稱為腫瘤球體的微腫瘤來測試程序性抗腫瘤細(xì)菌。他們稱之為“細(xì)菌球狀體共培養(yǎng)”的BSCC技術(shù)的速度和高通量使腫瘤球狀體中的細(xì)菌能夠穩(wěn)定生長，從而實(shí)現(xiàn)長期研究。該方法也可用于其他細(xì)菌種類和細(xì)胞類型。由生物醫(yī)學(xué)工程助理教授塔爾達(dá)尼諾領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)表示，據(jù)他們所知，
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“我們對BSCC的效率非常滿意，并認(rèn)為它將真正加速工程菌療法的臨床應(yīng)用，”Danino說?！巴ㄟ^結(jié)合自動化和機(jī)器人技術(shù)，BSCC可以測試大量的治療方法，找到有效的治療方法。因?yàn)锽SCC被廣泛使用，我們可以修改系統(tǒng)來測試人體樣本和其他疾病。例如，它將通過在菜肴中創(chuàng)建患者的癌癥來幫助我們個(gè)性化醫(yī)療，并快速確定針對特定個(gè)人的最佳治療計(jì)劃。"
研究人員知道，雖然許多細(xì)菌可以在腫瘤中生長，但由于那里的免疫系統(tǒng)降低，細(xì)菌會在免疫系統(tǒng)活躍的腫瘤外被殺死。受這一機(jī)制的啟發(fā)，他們尋找一種能夠在體外模仿細(xì)菌“殺滅”效果的抗菌劑。
他們達(dá)成協(xié)議，使用抗生素慶大霉素在體內(nèi)培養(yǎng)類似腫瘤的細(xì)菌。利用BSCC，他們很快測試了各種程序性抗癌細(xì)菌療法，包括各種類型的細(xì)菌、遺傳線路和治療有效載荷。
這篇論文的主要作者Tetsuhiro Harimoto說：“我們使用3D多細(xì)胞球體，因?yàn)樗鼈兛偨Y(jié)了在人體中發(fā)現(xiàn)的條件，例如氧氣和營養(yǎng)梯度——這些在傳統(tǒng)的2D單層細(xì)胞培養(yǎng)中是無法產(chǎn)生的。達(dá)尼諾實(shí)驗(yàn)室博士生?！按送?，3D球體為細(xì)菌在其核心生存提供了足夠的空間，就像細(xì)菌在體內(nèi)定植腫瘤一樣，這是我們在2D單層培養(yǎng)中做不到的。此外，制作大量3D球體并使其適應(yīng)高通量篩選也很容易?！?
該團(tuán)隊(duì)使用BSCC的高通量系統(tǒng)來快速表征編程細(xì)菌池，然后快速縮小治療用途的最佳候選。他們利用新型細(xì)菌毒素毒素，結(jié)合減毒細(xì)菌鼠傷寒沙門氏菌的最佳藥物傳遞基因回路，找到了一種治療結(jié)腸癌的有效方法。他們還發(fā)現(xiàn)了一種新的細(xì)菌療法組合，可以進(jìn)一步提高抗癌療效。
研究人員將他們的BSCC結(jié)果與動物模型中的結(jié)果進(jìn)行了比較，并在這些模型中發(fā)現(xiàn)了類似的細(xì)菌行為。他們還發(fā)現(xiàn)，他們的最佳候選藥物theta毒素比過去創(chuàng)造的療法更有效，這證明了BSCC高通量篩查的力量。
雖然達(dá)尼諾的研究團(tuán)隊(duì)在這項(xiàng)研究中專注于癌癥治療，但他們希望將BSCC擴(kuò)展到代表各種疾病的細(xì)菌治療，包括胃腸道疾病和感染。他們的最終目標(biāo)是在世界各地的診所使用這些新的細(xì)菌療法。
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