研究人員發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質復合物，它可以標記錯誤折疊的蛋白質，防止它們與細胞中的其他蛋白質相互作用，并指導它們處理它。在魯爾區(qū)圣約瑟夫醫(yī)院神經(jīng)內科和馬丁斯里德馬克斯普朗克生物化學研究所同事的合作下，并在波鴻魯爾大學康斯坦茨溫克霍夫教授的支持下，跨學科團隊確定了線性泛素鏈組裝復合體(簡稱Lubac)是控制細胞中錯誤折疊蛋白的重要參與者。
該團隊希望找到治療神經(jīng)退行性疾病的新方法，如阿爾茨海默病、帕金森病或亨廷頓舞蹈病，所有這些疾病都與錯誤折疊的蛋白質有關。波鴻分子細胞生物學系的康斯坦茨溫克霍夫教授領導的研究小組在《Embo Journal》上發(fā)表了一份報告。2019年3月18日在線預覽。
蛋白質復合物的新功能
早期研究表明，Lubac蛋白復合物調節(jié)轉錄因子NF-kB介導的先天免疫應答的信號通路。例如，可以招募Lubac，通過與細胞中的細菌結合并激活NF-kB來觸發(fā)免疫反應。
“我們的研究表明，LUBAC系統(tǒng)具有以前未知的功能，”Konstanze的Winklhofer說，他是一個集群成員，也是討論溶劑化(RESOLV的縮寫)的優(yōu)秀Ruhr?！翱雌饋?，Lubac認為錯誤折疊的蛋白質是危險的，并用線性泛素鏈標記它們，從而使它們對神經(jīng)細胞無害。”與它對細菌的反應不同，Lubac的這種功能與轉錄因子NF-kB無關。
錯誤折疊的蛋白質聚集體對細胞有毒，因為它們會干擾各種過程。例如，它們暴露出相互作用的表面，從而分離和滅活對細胞至關重要的其他蛋白質。這個過程破壞了神經(jīng)細胞的功能，會導致細胞死亡。
防止蛋白質相互作用
研究小組現(xiàn)在使用亨廷頓蛋白來解碼上述機制，其錯誤折疊導致亨廷頓氏病。通過將線性泛素鏈連接到聚集的亨廷頓蛋白，聚集物可以屏蔽細胞中不需要的相互作用，并且可以更容易地降解。正如研究小組所證明的，亨廷頓氏病患者的魯巴克系統(tǒng)受損。
這些見解是通過結合細胞生物學和生物化學方法并使用高分辨率顯微鏡(結構照明超分辨率顯微鏡)獲得的。
該機制適用于所有種類的蛋白質。
Lubac的保護作用不限于亨廷頓蛋白聚集體。研究人員還檢測到與蛋白質聚集體相連的線性泛素鏈。這些聚合物在其他神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮作用，如肌萎縮性側索硬化。
Konstanze Winklhofer解釋說：“線性泛素鏈的附著是一個高度特異性的過程，因為只有一種蛋白質——Lubac成分——可以介導它。"基于這些見解，可以開發(fā)新的治療策略."
在未來的研究中，該團隊打算識別影響線性泛素化的小分子，并測試它們是否對神經(jīng)退化有任何積極影響。Konz e Winklhofer總結道：“但在開發(fā)藥物之前，還有很長的路要走。”
標簽：
免責聲明：本文由用戶上傳，如有侵權請聯(lián)系刪除！