制造一個人腦需要許多細胞。器官不僅包含大量的神經(jīng)元(數(shù)百億)，而且神經(jīng)元類型的多樣性也令人印象深刻。近年來，科學(xué)家們一直在開發(fā)一份這些細胞類型的列表——這些信息對于理解大腦如何工作至關(guān)重要。洛克菲勒科學(xué)家的一項新研究促成了這項工作。他描述了一種新的方法，以無與倫比的準(zhǔn)確性來表征神經(jīng)元及其基因表達模式。
這項發(fā)表在eLife上的研究表明，即使是一些研究得最好的神經(jīng)元類型也仍然有秘密?？茖W(xué)家已經(jīng)表明，特定細胞類型表達的基因在不同物種和個體之間可能會有所不同。此外，他們認為了解這些分子差異可能有助于識別腦部疾病的細胞異常。
基因精靈
老鼠的大腦不同于人類的大腦——這是毫無爭議的。然而，當(dāng)涉及到神經(jīng)系統(tǒng)中的這些細胞時，要解決差異就沒那么簡單了。例如，顆粒細胞存在于小鼠和人腦的小腦區(qū)域。在顯微鏡下，顆粒細胞看起來大致相同，無論它來自哪種動物。
但事實證明，這似乎具有欺騙性。
詹姆斯瑪麗蓮西蒙斯教授和納撒尼爾海因茨懷疑不同物種的神經(jīng)元在細微但重要的方面有所不同。為了確定這種差異，他的實驗室開始確定哪些基因在小鼠和人類大腦的小腦神經(jīng)元中表達。
為了改進現(xiàn)有技術(shù)，研究助理Xioa Xu利用細胞特異性抗體，對證據(jù)充分的神經(jīng)亞型(浦肯野細胞、顆粒細胞和籃子細胞)的細胞核進行了純化，并對其表達的基因進行了分析。為了驗證這些結(jié)果，研究人員Elitsa Stoyanova使用了一種叫做ATAC-seq的技術(shù)，這是另一種確定特定細胞中哪些基因被開啟的方法。
利用這些方法，研究人員發(fā)現(xiàn)人類神經(jīng)元表達了數(shù)百種老鼠神經(jīng)元不表達的基因。海因茨將這種差異歸因于影響基因調(diào)控的進化變化。
神經(jīng)元表達的基因決定了細胞如何對刺激做出反應(yīng)，如何受到疾病的影響，以及如何對藥物做出反應(yīng)。因此，海因茨說，基因調(diào)控的任何差異都會對使用嚙齒動物模型研究人類腦部疾病的研究人員產(chǎn)生重大影響。
“你不能假設(shè)當(dāng)你進行跨物種實驗時，結(jié)果會是一樣的，”他說。“在很多情況下，他們會，但在某些情況下，他們不會?！?
從大腦到大腦的變化
除了研究不同物種之間的遺傳差異，研究人員還研究了一個人一生中可能發(fā)生的變化。他們發(fā)現(xiàn)，年齡較大的神經(jīng)元比不同年齡的神經(jīng)元表達不同比例的基因。然而，海因茨澄清說，細胞并不總是以相同的速度老化。
“當(dāng)我們根據(jù)年齡繪制基因表達的變化時，我們觀察到一些個體的細胞在生物學(xué)上比他們的年齡更老，”他說因為年齡是人類退行性疾病的決定性因素，這些看似衰老的細胞可能更容易患病。"
研究人員發(fā)現(xiàn)，衰老并不是影響基因表達的唯一因素。在一些大腦中，他們觀察到了由一些未知變量引起的明顯的遺傳偏差——可能是腦部疾病，也可能是其他因素。需要更多的研究來確定這種基因表達變化的基礎(chǔ)。然而，海因茨說，他的團隊能夠充分觀察到這些變化，這讓他感到鼓舞。
“這告訴我們，我們可以在分子水平上檢測變化，這在影響大腦特定細胞類型的疾病背景下可能很重要，”他說。
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