因人而異的 DNA 片段(稱為變體)是使我們與眾不同的主要部分，但它們也可能使我們面臨更大的疾病風(fēng)險(xiǎn)。盡管我們目前可以拼出人類基因組中數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的 80% 到 90% 的基因，但剩余的變異可能為治療一系列疾病提供了線索。今天，尚未解碼的變體列表已大大縮小。
由美國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)研究院 (NIST)、貝勒醫(yī)學(xué)院和 DNAnexus 的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)對(duì) 273 個(gè)具有醫(yī)學(xué)重要性的基因中的 20,000 多個(gè)變體進(jìn)行了表征。在《自然生物技術(shù)》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究中，研究人員應(yīng)用了尖端和長(zhǎng)期存在的 DNA 測(cè)序方法，以高度確定的方式破譯了變異的遺傳密碼。利用他們的結(jié)果，他們制定了有助于實(shí)驗(yàn)室和診所更準(zhǔn)確地對(duì)基因進(jìn)行測(cè)序的基準(zhǔn)，這對(duì)于更好地了解一系列疾病并最終開發(fā)治療方法至關(guān)重要。
“其中一些以前很難獲得的基因被懷疑與疾病有某種聯(lián)系。其他的具有非常明顯的臨床重要性，”該研究的合著者 NIST 生物醫(yī)學(xué)工程師 Justin Zook 說(shuō)。“例如，SMN1 是一種我們表征的基因，它與脊髓性肌萎縮癥直接相關(guān)，脊髓性肌萎縮癥是一種罕見但嚴(yán)重的疾病。”
新的基準(zhǔn)是瓶中基因組 (GIAB) 聯(lián)盟最新制定的，該聯(lián)盟由 NIST 主持，旨在改進(jìn) DNA 測(cè)序技術(shù)并使它們?cè)谂R床應(yīng)用中實(shí)用。
這些基準(zhǔn)是高度準(zhǔn)確的 DNA 序列，診所和研究實(shí)驗(yàn)室在測(cè)試他們自己的測(cè)序方法時(shí)可以將其用作一種答案。通過(guò)對(duì)用于開發(fā)基準(zhǔn)的相同基因組進(jìn)行測(cè)序，然后將其結(jié)果與基準(zhǔn)本身進(jìn)行比較，他們可以了解他們檢測(cè)某些變體的能力。
多年來(lái)，為基因組的某些區(qū)域制定基準(zhǔn)比其他區(qū)域困難得多。有幾個(gè)原因，其中許多與人們用來(lái)測(cè)序 DNA 的一般方法有關(guān)。
DNA測(cè)序技術(shù)不是一次性對(duì)整個(gè)基因組進(jìn)行測(cè)序，而是首先讀取一小部分DNA的序列，然后嘗試將它們正確地組合在一起，類似于拼圖。參考基因組是人類基因組計(jì)劃完成的第一個(gè)參考基因組，幾乎是完整的基因組，由幾個(gè)人的 DNA 拼接而成，可作為拼圖放置位置的指南。
由于我們作為一個(gè)物種共享近99.9% 的基因構(gòu)成，因此任何人類基因組都將具有與參考基因組大致相同的代碼。這意味著將基因組放在一起是根據(jù)它們與參考匹配的位置來(lái)布置片段的問(wèn)題。大多數(shù)變體都使用此過(guò)程。某些類型將扳手放入其中。
特別是，一種稱為結(jié)構(gòu)變異的類型可以在基因組和參考基因組之間產(chǎn)生很大的差異。它們的范圍從 50 到數(shù)千個(gè)字母或堿基，并采取多種形式，包括插入、刪除或重新排列的代碼。Zook 說(shuō)，基因組與參考越不同，使用參考作為指導(dǎo)就越困難。
結(jié)構(gòu)變異可能導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)室無(wú)意中放錯(cuò) DNA 塊，并且在臨床環(huán)境中，這種錯(cuò)誤可能導(dǎo)致與疾病相關(guān)的變異逃避檢測(cè)或無(wú)害變異產(chǎn)生警報(bào)。除了人力成本之外，由于這些錯(cuò)誤測(cè)量而不必要或?yàn)闀r(shí)已晚的治療可能會(huì)確定未來(lái)患者需要更昂貴或侵入性的治療，從而大幅推高醫(yī)療保健成本。
然而，測(cè)序技術(shù)的最新進(jìn)展已經(jīng)清除了其中一些障礙。在這項(xiàng)新研究中，GIAB 聯(lián)盟應(yīng)用最新技術(shù)來(lái)解碼人類基因組中一些與已知或疑似疾病相關(guān)的最難以捉摸的區(qū)域。
這項(xiàng)工作的一個(gè)關(guān)鍵參與者是高保真或 HiFi 測(cè)序，它可以對(duì)更長(zhǎng)的 DNA 片段進(jìn)行測(cè)序。Zook 說(shuō)，常見的 DNA 測(cè)序方法可以讀取大約一百個(gè)堿基，但通過(guò) HiFi 測(cè)序，您一次可以準(zhǔn)確讀取數(shù)萬(wàn)個(gè)堿基。
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